C – Αντιδρώσα Πρωτεΐνη και Στεφανιαία Καρδιακή Νόσος

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

C-Reactive Protein and Coronary Heart Disease

Οι καρδιαγγειακές νόσοι είναι η κυρία αιτία θνησιμότητας και νοσηρότητας παγκοσμίως. Οι καρδιαγγειακές νόσοι περιλαμβάνουν τη στεφανιαία καρδιακή νόσο, όπως επίσης την συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, περιφερική αρτηριακή νόσο, καρωτιδική αρτηριακή νόσο και αορτολαγόνιο νόσο. Η στεφανιαία καρδιακή νόσος (ΣΚΝ) είναι η στένωση των αιμοφόρων αγγείων που εφοδιάζουν αίμα και οξυγόνο την καρδία ως αποτέλεσμα της αθηροσκληρώσεως. Η ΣΚΝ μπορεί να προκαλέσει ασταθή στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια¹. 

Κατά την διάρκεια των προηγούμενων δεκαετιών ενισχύθηκαν σε μεγάλο βαθμό οι γνώσεις μας όσον αφορά την παθοφυσιολογία της ΣΚΝ και αναγνωρίστηκαν ορισμένοι μέγιστοι παράγοντες κινδύνου, όπως η ηλικία (>40 έτη για τους άρρενες και 45 έτη για τις θήλεις), ανδρικό φύλο, οικογενές ιστορικό της ΣΚΝ, κάπνισμα, υπέρταση, διαβήτης, παχυσαρκία, υψηλή ολική χοληστερόλη, χαμηλή χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας, υψηλά τριγλυκερίδια, χαμηλή φυσική δραστηριότητα και συσσώρευση λίπους στην κοιλία². Παρά ταύτα, σε αντίθεση με την πιστοποίηση των σημαντικών παραγόντων κινδύνου, η ΣΚΝ εξακολουθεί να παραμένει η κυρία αιτία θανάτου παγκοσμίως. Πλέον του ημίσεος των όλων συμβάντων συνοδά με την ΣΚΝ έχει αναφερθεί ότι αυτή παρατηρείται σε φαινομενικώς υγιή άτομα που έχουν ολίγους ή ουδένα των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου, περιλαμβανομένης της δισλιπιδαιμίας. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την στροφή του ρόλου άλλων παραγόντων, όπως είναι η φλεγμονή, στην ανάπτυξη της αθηροσκληρώσεως και ΣΚΝ. Η αθηροσκλήρωση, η υποκείμενη παθολογοανατομική κατάσταση ευθυνόμενη για την ΣΚΝ, είναι φλεγμονώδης νόσος³. Πρόσφατες παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι η αθηροσκληρωτική εξεργασία χαρακτηρίζεται από χαμηλού βαθμού φλεγμονώδη διαταραχή με αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών, όπως οι οξείας φάσεως πρωτεΐνες και κυτταροκίνες. Με βάση αυτή την ένδειξη, οι πρωτεϊνικοί φλεγμονώδεις δείκτες έχουν μελετηθεί ως μη επεμβατικοί δείκτες της υποκείμενης αθηροσκληρώσεως σε φαινομενικώς υγιή άτομα και σε ασθενείς με κίνδυνο υποτροπιαζόντων συμβαμάτων επί καταχυρωθείσης αθηροσκληρωτικής αγγειακής νόσου. Μεταξύ των φλεγμονωδών δεικτών στις καρδιαγγειακές νόσους που έχουν εκτεταμένως μελετηθεί είναι η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), ένας πρώτυπος δείκτης της φλεγμονώδους εξεργασίας⁴.   

Η CRP είναι μια παθολογική πρωτεΐνη η οποία απελευθερώνεται στον ορό σε απάντηση στην οξεία βλάβη, λοίμωξη ή άλλο φλεγμονώδες ερέθισμα. Η CRP χαρακτηριστικά ανευρίσκεται στο αίμα υγιών ατόμων σε ίχνη και είναι αυξημένη στην συστηματική φλεγμονή. Η CRP που κυρίως συντίθεται στο ήπαρ εμφανίζεται τάχιστα στο αίμα και τα σωματικά υγρά σαν απάντηση στο βλαπτικό ερέθισμα. Η CRP είναι η κλασσική και πιο δραματική αντίδραση οξείας φάσεως που μπορεί να αυξηθεί μέχρι 1.000 φορές πάνω από την φυσιολογική τιμή και ταχέως μειώνεται όταν η φλεγμονή παρέλθει. Η CRP είναι μη ειδική στην παρακολούθηση της πορείας και της σοβαρότητας φλεγμονώδους νόσου όταν συνυπάρχει ιστική νέκρωση, όπως το έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι κακοήθειες ή η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Η CRP ανιχνεύεται στον ορό του αίματος 18-24 ώρες μετά την έναρξη της ιστικής καταστροφής και είναι χρήσιμη για την παρακολούθηση σημαντικού αριθμού νοσημάτων. Τα επίπεδα της CRP είναι αυξημένα σε ορισμένες διαφορετικές νόσους και καταστάσεις και οι οποίες αναφέρονται στον Πίνακα 1 ⁵.  

Πίνακας 1. Καταστάσεις Συνοδευόμενες με Αυξημένη CRP
Καρδιακή προσβολή/ Αθηροσκλήρωση Ασταθής στηθάγχη Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια Ρευματικός πυρετός Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Φυματίωση Καρκίνος Αρθρίτις Παχυσαρκία	Βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις (οξείες) Μετεγχειρητική λοίμωξη Πνευμονιοκοκκική πνευμονία Διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής Παγκρεατίτις Φλεγμονώδης νόσος της πυέλου Ουρολοιμώξεις Σκωληκοειδίτις Κάπνισμα

Η υπέρταση, ο διαβήτης και η μη ανοχή στην γλυκόζη (όλοι των οποίων είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για καρδιακή νόσο) μπορεί επίσης να προκαλέσουν αύξηση των επιπέδων της CRP. Σε πρόσφατες μελέτες έχει επίσης βρεθεί ότι υπάρχει συνύπαρξη μεταξύ των επιπέδων της CRP και των κινδύνου αιφνίδιου θανάτου και η πιθανότητα επιπλοκών μετά από καρδιακές παρεμβάσεις (π.χ. ενδοπρόθεση, παρακαμπτήριο στεφανιαίο αρτηριακό μόσχευμα).

Διάφοροι παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν την ακρίβεια προσδιορισμού της CRP (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Παράγοντες που Επηρεάζουν τον Προσδιορισμό της CRP
Δίαιτα: Συνίσταται στους ασθενείς να είναι νήστεις (τροφή, υγρά) για 12 ώρες προ της εξέτασης
Άσκηση: Έντονη άσκηση μπορεί να αυξήσει μετρίως τα επίπεδα της CRP
Stress: Περίοδοι ψυχολογικού stress μπορεί να αυξήσουν ηπίως τα επίπεδα της CRP
Φάρμακα:	Στατίνες – Ελαττώνουν τα επίπεδα της CRP Κορτικοστεροειδή – Μπορεί να αναστείλουν ή ελαττώσουν την φλεγμονώδη αντίδραση Ανασταλτικά της ωορρηξίας – Αυξάνουν τα επίπεδα της CRP

Η παρουσία υψηλών επιπέδων CRP στο αίμα σημαίνει την ύπαρξη φλεγμονής σε ένα ή περισσότερα τμήματα του σώματος. Η δοκιμασία CRP δεν μπορεί να καθορίσει την εντόπιση της φλεγμονής ή την αιτία. Όθεν, η δοκιμασία συχνά χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλες διαγνωστικές εξετάσεις για την κατοχύρωση της διάγνωσης που σχετίζεται με λοίμωξη ή φλεγμονή.

Η αθηροσκλήρωση, η πλέον συχνή παθολογοανατομική εξεργασία που προκαλεί την ΣΚΝ, είναι νόσος των μεγάλων και μέσου μεγέθους αρτηριών και χαρακτηρίζεται από τον σχηματισμό αθηρωματικών πλακών αποτελούμενες από νεκρωτικές επιφάνειες, ασβεστοποιηθείσες περιοχές, συσσώρευση τροποποιημένων λιπιδίων, φλεγμονωδών λείων μυϊκών κυττάρων, λευκοκυττάρων και αφρωδών κυττάρων. Η αθηροσκλήρωση, η υποκείμενη παθολογοανατομική κατάσταση ευθυνόμενη για την ΣΚΝ, είναι φλεγμονώδης νόσος. Πρόσφατες παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι η αθηροσκληρωτική εξεργασία χαρακτηρίζεται από χαμηλού βαθμού φλεγμονή του ενδοθηλίου των στεφανιαίων αρτηριών και είναι συνδυασμένη με αυξημένα επίπεδα των φλεγμονωδών δεικτών, όπως οι πρωτεΐνες οξείας φάσης και κυτταροκίνες. Συγκεντρωτικές ενδείξεις δεικνύουν ότι η φλεγμονή, σε αμφότερα τοπικά και συστηματικά επίπεδα, διαδραματίζουν ρόλο-κλειδί στην αποσταθεροποίηση και ρήξη των αθηροσκληρωτικών πλακών, προκαλώντας τα οξέα καρδιοαγγειακά συμβάματα. Στην εκτίμηση του σημαντικού ρόλου που διαδραματίζει αυτή η φλεγμονώδης εξεργασία στον καθορισμό της σταθερότητας της πλακός, πρόσφατη μελέτη εστιάστηκε στο κατά πόσον οι φλεγμονώδεις βιοδείκτες μπορεί να βοηθήσουν στην βελτίωση ιεραρχήσεως του κινδύνου και διαπιστώσεως ομάδων ασθενών που μπορεί να ωφεληθούν από τις ιδιαίτερες θεραπευτικές στρατηγικές. Μεταξύ αυτών, η CRP είναι ο πλέον μελετηθείς δείκτης σε αμφότερα ως αιτιολογικός παράγοντας και στην πρόβλεψη της ΣΚΝ.

CRP και Στεφανιαία Καρδιακή Νόσος: Αυξημένα επίπεδα CRP έχουν συνδυαστεί με ορισμένες μη μεταδοτικές νόσους, όπως είναι η ΣΚΝ, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, αντίσταση στην ινσουλίνη, υπέρταση, μεταβολικό σύνδρομο και περιφερική αρτηριακή νόσος. Το πλέον εκτεταμένως μελετηθέν πεδίο είναι ο ρόλος ως δείκτης και η δημιουργία της ΣΚΝ. Διάφορες σημαντικές μεγάλες προοπτικές περιπτωσιακές ελεγχόμενες μελέτες σε άρρενες μέσης ηλικίας (Physician’s Heath Stydy, Monitoring Trends and Determination in Cardiovascular Disease)⁷, μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (Women Heath Study)⁸ και υπερήλικες άνδρες και γυναίκες (Cardiovascular Health Study Rular Heath Promotion Project)⁹ έχουν πιστοποιήσει ότι η CRP είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ΣΚΝ. Σε άλλες δύο πρόσφατες μελέτες οι συγγραφείς συνεπέραναν ότι η CRP είναι ανεξάρτητος προβλέψιμος παράγοντας για ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάματα^10,11.

Από την πρώτη δημοσίευση της επιδημιολογικής μελέτης στην οποία περιγράφεται η συνύπαρξη μεταξύ αυξημένων επιπέδων CRP και αυξημένο κίνδυνο για ΣΚΝ συμβάματα, περισσότερες των 30 μελετών έχουν δημοσιευθεί¹². Σε μια μελέτη μετρήθηκαν η CRP και LDL σε 29.939 Αμερικανίδες γυναίκες και οι οποίες παρακολουθήθηκαν για οκτώ έτη για καρδιαγγειακά συμβάματα. Οι ερευνητές καθόρισαν τον σχετικό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα σύμφωνα με πεμπτημόρια της CRP και LDL. Μετά την προσαρμογή των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου ο σχετικά αναφερθείς κίνδυνος σύμφωνα προς τα αυξημένα πεμπτημόρια συγκριτικά έναντι των χαμηλοτέρων πεπτημορίων της CRP ήταν 1.4, 1.6, 2.0 και 2.3. Παρομοίως οι σχετικοί κίνδυνοι εκτιμήθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν οι τιμές της LDL και αυτές ήταν 0.9, 1.1, 1.3 και 1.5. Οι διαφορές μεταξύ των μετρηθέντων σχετικών κινδύνων ήταν στατιστικώς σημαντικές, υποδεικνύοντας ότι η CRP είναι πλέον ισχυρός δείκτης κινδύνου έναντι της LDL¹³. Σε μια μετα-ανάλυση, τα δεδομένα από μεγάλες προοπτικές μελέτες στις οποίες έγινες προσπάθεια καθορισμού της προβλεψίμου δυνατότητας της CRP, βρέθηκε ότι άτομα στην κορυφή του πεμπτημορίου είχαν λόγο πιθανοτήτων περίπου 1.5 για καρδιαγγειακά συμβάματα συγκριτικά με άτομα από τα κατωτέρα πεμπτημόρια, ακόμη και μετά την προσαρμογή άλλων παραγόντων κινδύνου¹⁴.

Οι μελέτες Framingham CHID Risk, Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) και Reynolds Risk Sure είναι οι δεξαμενές για την εκτίμηση του ατομικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Αυτές οι δεξαμενές εκτίμησαν τον 10ετη απόλυτο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα βασιζόμενες στους παραδοσιακούς κινδύνους (ιδέ ανωτέρω) και διαστρωμάτωσαν τους ασθενείς σε «χαμηλού κινδύνου», «διαμέσου κινδύνου» και «υψηλού κινδύνου». Οι οδηγίες για χαμηλό και υψηλό κίνδυνο είναι πολύ σαφείς αλλά για τον διάμεσο κίνδυνο (άτομα που έχουν κίνδυνο 10 έως 20%) δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί. Επιπλέον έχει αναφερθεί ότι σημαντικός αριθμός ασθενών μπορεί να μην ταξινομήθηκε καταλλήλως με βάση τον καθορισθέντα παράγοντα κινδύνου μόνον¹⁴. Σαράντα τοις εκατόν των θανάτων οφειλομένων σε καρδιακό επεισόδιο επισυνέβησαν σε άτομα με φυσιολογικό λιπιδόγραμμα¹⁵ και ολίγοι ανέπτυξαν καρδιαγγειακά συμβάματα με έναν ή περισσοτέρους παράγοντες κινδύνου. Αυτό δημιούργησε το ερώτημα για την έρευνα για νέους παράγοντες κινδύνου. Με βάση τα δεδομένα επί της αποδειχθείσης δυνατότητας της CRP ως ανεξαρτήτου δηλωτικού παράγοντος κινδύνου, άρχισε η μελέτη της συγκριτικής δυνατότητας της CRP έναντι του συνολικού πεδίου για την αξιολόγηση του κινδύνου.   

Σε μια μελέτη τα επίπεδα της CRP συγκρίθηκαν με τον βαθμό κινδύνου κατά Framingham και περιλήφθηκαν 1.666 άτομα χωρίς γνωστή καρδιαγγειακή νόσο¹⁵. Παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού κινδύνου και CRP που ενίσχυσε την άποψη ότι η CRP είναι επιπρόσθετος καρδιαγγειακός παράγοντας κινδύνου¹⁵. Σε μια άλλη μελέτη που σχεδιάστηκε για να καθορίσει εάν η CRP έχει την πιθανότητα για να τροποποιεί τον προβλεπόμενο κίνδυνο βασιζομένη στον κατά Framingham βαθμό κινδύνου μελετήθηκαν 3.435 Γερμανοί άρρενες ηλικίας 45 έως 74 ετών που ευρίσκονταν υπό παρακολούθηση για 6,5 έτη μετά την βασική αξιολόγηση και παρακολουθήθηκαν για θανατηφόρα και μη θανατηφόρα επεισόδια. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η CRP σημαντικώς βελτιώνει τις προβλέψιμες δυνατότητες στον κατά Framingham βαθμό κινδύνου, ειδικότερα στην διάμεση ομάδα (10-20% κίνδυνος)¹⁷. Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν όταν 3.600 Αμερικανοί, άρρενες και γυναίκες, με μέση ηλικία 46 έτη ήταν υπό παρακολούθηση για 12 έτη. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η προσθήκη της CRP βοηθά στην επαναταξινόμηση των ασθενών που υπάγονται στον διάμεσο κίνδυνο¹⁸.

Κατά την Quyang η αξία της γνώσεως των επιπέδων της CRP εξαρτάται από το κατά πόσον ο ασθενής υπάγεται σε μια από τις ομάδες καρδιαγγειακού κινδύνου:

• Χαμηλός κίνδυνος – άτομα με χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης και μικρό ιστορικό παραγόντων κινδύνου, που είναι όχι διαβήτης, υπέρταση ή κάπνισμα και μη οικογενειακό ιστορικό καρδιακών προσβολών κατά την πρώιμη ηλικία. Ακόμη, επί υψηλών επιπέδων της CRP, δεν θα πρέπει πιθανώς να επιβάλλονται αλλαγές στον τρόπο ζωής.
• Διάμεσος κίνδυνος – είναι ωφέλιμο να γνωρίζομε τα επίπεδα της CRP καθ’ όσον η ύπαρξη των γνωστών παραγόντων κινδύνου επιβάλλει την λήψη μέτρων (αλλαγές τρόπου ζωής, φάρμακα).

Συμπέρασμα

Η ΣΚΝ είναι η κύρια αιτία θανάτου και αναπηρίας σε όλο τον κόσμο. Πλέον του ημίσεος όλων των συμβάντων με ΣΚΝ έχουν ολίγους ή ουδένα των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου, περιλαμβανομένης της δισλιπιδαιμίας. Συνέπεια τούτων, το ενδιαφέρον έχει στραφεί στον ρόλο άλλων παραγόντων, όπως η φλεγμονή, στην ανάπτυξη της αθηροσκληρώσεως και ΣΚΝ. Παρά την έλλειψη ειδικότητας για την αιτία της φλεγμονής δεδομένα από περισσότερες των 30 επιδημιολογικών μελετών έχουν δείξει σημαντική σύνδεση μεταξύ αυξημένων συγκεντρώσεων της CRP και επικράτηση της υποκείμενης αθηροσκληρώσεως, τον κίνδυνο των υποτροπιαζόντων καρδιαγγειακών συμβάντων μεταξύ ασθενών με κατοχυρωμένη νόσο και της συχνότητας των πρώτων καρδιαγγειακών συμβάντων μεταξύ ατόμων σε κίνδυνο για αθηροσκλήρωση. Επιπλέον, ένας αριθμός φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στην θεραπεία της καρδιαγγειακής νόσου ελαττώνουν την CRP του ορού. Όθεν, αυτό είναι πιθανόν ότι η ελάττωση της φλεγμονής συμβάλλει στις ευεργετικές επιδράσεις αυτών των φαρμάκων. Στην προσπάθεια για την βελτίωση της προβλέψεως του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου, σημαντικό ενδιαφέρον έχει εστιαστεί στην CRP. Η CRP δεν είναι μόνον ένας θαυμάσιος βιοδείκτης της φλεγμονής, αλλά είναι επίσης άμεσος μέτοχος στην αθηρογένεση. Ορισμένες μελέτες έχουν αποδείξει ότι οι συγκεντρώσεις της CRP συνοδεύονται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και αιφνίδιου καρδιακού θανάτου. Διαφορετικά από τους άλλους βιοδείκτες της φλεγμονής, τα επίπεδα της CRP είναι σταθερά για μακράς περιόδους, δεν έχουν ημερήσια διακύμανση, μπορεί να μετρηθούν με οικονομικό τρόπο με τις διατιθέμενες μεθόδους υψηλής ευαισθησίας και φαίνεται ότι η CRP υψηλής ευαισθησίας μπορεί να συμβάλλει στην διαπίστωση ατόμων με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη στο μέλλον στεφανιαίων συμβαμάτων τα οποία άλλως μπορεί να είχαν παραλειφθεί εάν χρησιμοποιούνταν μόνο η μέτρηση των λιπιδίων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Ferdinand KC. Coronary artery disease in minority racial and ethnic groups in the United States. Am J Cardiol 2006; 97: 12A-19A.
2. Mack M, Gopal A. Epidemiology, traditional and novel risk factors in coronary artery disease. Heart Fail Clin 2016; 12: 1-10.
3. Strang F, Schunkert H. C-reactive protein and coronary heart disease: All said – Is not it? Mediators Inflamm 2014; 3: 17-24.
4. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, et al. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med 2008; 359: 1897-1908.
5. Ansar W, Ghosh S. C-reactive protein and the biology of disease. Immunol Res 2013; 56: 131-142.
6. Calabro P, Goha E, Yeh ET. Role of C-reactive protein in acute myocardial infarction and stroke: possible therapeutic approaches. Curr Pharm Biotechnol 2012; 13: 4-16.
7. Koenig W, Sund M, Fröhlich M, et al. Reactive protein, a sensitive marker of inflammation predict future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Aug s-burg cohort study 1984 to 192. Circulation 1999; 99: 237-242.
8. Ridker PM, Buring JE, Shih J, et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy woman. Circulation 1998; 98: 731-734.
9. Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, et al. Relationship of c-reactive protein of cardiovascular disease in the elderly. Results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Heath Promotion Project. Arterioscler Thromb Biol 1997; 17: 1121-1127.
10. Arroyo Espiguero A, Avanzas P, Quiles J, Kaska JC. Predictive value of coronary artery stenosis and C-reactive protein levels in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis 2009; 204: 239-243.
11. Raposeiras Roubin S, Barreiro Pardal C, Roubin – Camiña F, et al. High-sensitivity C-reaction protein predict adverse outcomes after non-ST-segment elevation acute coronary syndrome regardless of Grace risk score, but not alter ST-segment elevation myocardial infarction. Royal Port Cardiol 2013; 32: 117-122.
12. Casas JP, Shah T, Hingorani, et al. “C-reactive protein a coronary heart disease: a critical review”. I Intern Med 2008; 264: 295-314.
13. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of c-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002; 347: 1557-1565.
14. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387-1397.
15. Koenig W. Is hsCRP Rack on Board? Implications from Jupiter trial. Clin Chem 2009; 55: 216-218.
16. Albert MA, Glynn RJ, Ridker PM. Plasma concentration of c-reactive protein and the calculated Framingham Coronary Heart Disease Risk Score. Circulation 2004; 109: 1349-1353.
17. Koenig W, Löwel H, Baumert J, Meisinger C. C-reactive protein modulates risk prediction based on the Framingham Score: implications for future risk assessment: results from a large cohort study in southern Germany. Circulation 2004; 109: 1349-1353.
18. Qureshi WT, Rana JS, Yeboah J, et al. Risk stratification of primary prevention of coronary artery disease: role of C-reactive protein and coronary artery calcium. Curr Cardiol Rep 2015; 17: 110.