Θεραπευτική Προσέγγιση του Κωλικού του Νεφρού: Ο Ρόλος των Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Therapeutic Approach for Renal Colic: The Role of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs

Η ουρολιθίαση είναι σχετικά συχνή νόσος και η συχνότητα και επίπτωση αυξάνεται παγκοσμίως και οφείλεται στον τρόπο ζωής και στους διαιτητικούς παράγοντες. Η επίπτωση της ουρολιθιάσεως εκτιμάται μεταξύ 10% και 15% στις ΗΠΑ. Ο κωλικός του νεφρού αντιπροσωπεύει το οξύ νεφρικό κωλικό άλγος στις πλευρές οφειλόμενο στην δίοδο λίθου από τον ουρητήρα. Τα συμπτώματα του οξέως κωλικού του νεφρού περιλαμβάνουν την εμφάνιση κοιλιακού άλγους στην περιοχή του ενός λαγόνιου ο οποίος επεκτείνεται προς τα κάτω προς την κατωτέρα κοιλία, την βουβωνική χώρα, το οσχέον, τα χείλη του αιδοίου ή τους μηρούς και συνοδεύεται από μικροσκοπική αιματουρία (85% των ασθενών), ναυτία και έμετο. Ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό είναι η ευαισθησία τη πιέσει κατά την πλευροσπονδυλική γωνία¹.

Το άλγος του κωλικού του νεφρού προκαλείται από απόφραξη με επακόλουθο αυξημένη τάση στην ουροφόρο οδό κατά την διάρκεια της διελεύσεως του λίθου. Η αυξημένη πίεση στη νεφρική πύελο προάγει την έκκριση των προσταγλανδινών ακολουθούμενης από αγγειοδιαστολή, αποτέλεσμα της οποίας είναι η έτη περαιτέρω αύξηση της ενδονεφρικής πιέσεως με αποτέλεσμα τη διούρηση και το σπασμό των λείων μυϊκών ινών². Ο κωλικός του νεφρού γενικώς θεωρείται ως σοβαρό πρόβλημα υγείας οφειλόμενο στην καταστρεπτική φύση του άλγους και την υψηλή επίπτωση στον γενικό πληθυσμό με αποτέλεσμα τη σημαντική απώλεια εργασίμων ημερών.

Η σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση του  κωλικού του νεφρού περιλαμβάνει τη χορήγηση οπιοειδών, όπως επίσης μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (NSAIDs) αμφότερα μόνα και σε συνδυασμό με κάθε άλλο. Ενώ τα οπιοειδή έχουν τα πλεονεκτήματα ότι είναι φτηνά, ισχυρά και τιτλοποιήσιμα, η χρήση των, όμως, είναι περιορισμένη και οφείλεται στο φόβο της αναπνευστικής καταστολής, φαρμακευτικής εξάρτησης και πιθανής φαρμακευτικής κατάχρησης, επειδή ορισμένοι ασθενείς μιμούνται τον κωλικό του νεφρού προκειμένου να λάβουν οπιούχα. Επιπλέον, τα οπιούχα δεν έχουν επίδραση επί της εκκρίσεως προσταγλανδινών, η οποία είναι η κύρια αιτία του άλγους στον κωλικό του νεφρού⁴. Τα NSAIDs αναστέλλουν άμεσα την επίδραση των προσταγλανδινών και το αποτέλεσμα είναι ότι πιθανώς είναι πλέον αποτελεσματικά έναντι των οπιούχων^3,5. Τα NSAIDs, σε αντίθεση με τα οπιοειδή, δεν χρειάζονται τιτλοποίηση και τα αναλγητικά τους οφέλη χαρακτηρίζονται από μακρότερη επίδραση⁶. Προσφάτως, η εκλογή μεταξύ οπιοειδών και NSAIDs στο κλινικό επίπεδο εξαρτάται σε υψηλό βαθμό από την προσωπική κλινική προτίμηση και εμπειρία του ιατρού, όπως επίσης και από τα πρωτόκολλα των ινστιτούτων, ενώ υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη σύγκριση της εκβάσεως αυτών των φαρμάκων στην αντιμετώπιση του οξέος κωλικού του νεφρού⁶.

Τα NSAIDsν στον κωλικό του νεφρού: Τα NSAIDs μόνο ή σε συνδυασμό με τα οπιοειδή έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του κωλικού του νεφρού για μακρό χρόνο⁷. Οι αναλγητικές επιδράσεις των NSAIDs οφείλονται στην αναστολή της συνθέσεως των προσταγλανδινών. Οι προσταγλανδίνες έχουν κεντρικό ρόλο στην εξέλιξη του κωλικού του νεφρού. Διάφορες κλινικές και πειραματικές μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αυξημένη έκκριση της προσταγλανδίνης-2 (PGE2) από το ουρητικό και πυελικό τοίχωμα. Οι προσταγλανδίνες αυξάνουν τη νεφρική αιματική ροή και το ρυθμό σπειραματικής διηθήσεως που προκαλεί την αύξηση της προστενωτικής πιέσεως με επακόλουθο τη διάταση του τοιχώματος του ουρητήρα και της νεφρικής πυέλου. Οι προσταγλανδίνες μπορεί επίσης να προκαλέσουν φλεγμονή και οίδημα του βλεννογόνου πέριξ του αποφράσσοντος λίθου στην περίπτωση του κωλικού του νεφρού. Αυτό αυξάνει την απόφραξη και τις συσπάσεις του λείου μυός. Διάφορα φάρμακα από αυτή την ομάδα βρέθηκε ότι είναι αποτελεσματικά. Οι αναλγητικές επιδράσεις των NSAIDs οφείλονται στην αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα ότι τα NSAIDs προλαμβάνουν την κεντρομόλο αρτηριακή αγγειοδιαστολή και αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα η οποία προκαλεί διούρηση και αυξημένη πίεση εντός της νεφρικής πυέλου. Τα NSAIDs, επίσης ελαττώνουν το οίδημα, φλεγμονή και υπερδραστηριότητα του ουρητηρικού μυός^8,9.

Με βάση τον μηχανισμό γενέσεως του άλγους στον οξύ κωλικό του νεφρού δια της μεσολαβήσεως των προσταγλανδινών, θρομβοξάνης Α₂ και σπασμού του λείου μυός, μέσω του αποκλεισμού της παραγωγής των προσταγλανδινών και θρομβοξάνης, τα NSAIDs είναι εξαιρετική επιλογή για την αναλγητική αντιμετώπιση του οξέος κωλικού του νεφρού⁵.

Προηγούμενες μελέτες με τη χρήση NSAIDs για τον κωλικό του νεφρού ήταν ενθαρρυντικές. Η Cochrane ανασκόπηση της μη οπιοειδούς αναλγησίας συνεπέρανε ότι τα NSAIDs βελτίωσαν τον έλεγχο του άλγους συγκριτικά με placebo⁵. Η προηγούμενη του 2005 Cochrane ανάλυση που συνέκρινε τα NSAIDs με οπιοειδή συμπεριελάμβανε 20 μελέτες με περισσότερους από 1600 ασθενείς αλλά είχε μεγάλη ετερογονικότητα όσον αφορά την ανάγκη επιπλέον φαρμάκου. Πάντως, η υπάρχουσα ένδειξη υπεδείκνυε ότι τα NSAIDs μπορεί να ήταν καλύτερα έναντι των οπιοειδών για την αντιμετώπιση του οξέος κωλικού του νεφρού.

Στη βιβλιογραφία υπάρχει σημαντικός αριθμός μελετών αναφερομένων στη χρήση των NSAIDs στον κωλικό του νεφρού. Ατυχώς, τα δεδομένα ήταν γενικώς χαμηλής ποιότητας, είχαν μικρό αριθμό ασθενών και δεν υπήρχαν καλά κατοχυρωμένες τυχαιοποιημένες μελέτες^4,10 και μόνον λίαν προσφάτως δημοσιεύτηκε μια μεγάλη τριπλής ομάδας, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη¹¹. Γενικώς, δύναται να λεχθεί ότι τα NSAIDs έχουν βρεθεί ότι είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση του οξέος κωλικού του νεφρού και συνήθως μπορεί να συνοδεύονται με ολιγότερες ανεπιθύμητες επιδράσεις έναντι των οπιοειδών, ειδικά με ολιγότερη ναυτία και έμετο⁷.

Σύγκριση NSAIDs και οπιοειδών: Η συστηματική ανασκόπηση της σχετικής αποτελεσματικότητας των NSAIDs έναντι των οπιοειδών στην αντιμετώπιση του οξέος κωλικού του νεφρού έδειξε ότι τα NSAIDs είχαν καλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι των οπιούχων στην ανακούφιση του άλγους στον οξύ κωλικό του νεφρού¹⁰. Οι συγγραφείς συνεπέραναν ότι η απλή δόση των NSAIDs και οπιοειδών παρέχει ανακούφιση του άλγους για τους ασθενείς με οξύ κωλικό του νεφρού. Οι ασθενείς που έλαβαν NSAIDs, πάντως, επέτυχαν μεγαλύτερη ελάττωση της εντάσεως του άλγους και είχαν ολιγότερες πιθανότητες όσον αφορά την ανάγκη για επιπλέον αναλγησία σε βραχύ χρόνο. Τα οπιοειδή, ιδιαιτέρως η πεθιδίνη, συνοδευόταν με υψηλή συχνότητα εμέτου έναντι των NSAIDs¹⁰.

Σύγκριση NSAIDs με άλλους παράγοντες: Στην Cochrane ανασκόπηση του 2015 γίνεται ευρεία ανάλυση της αποτελεσματικότητας των NSAIDs έναντι άλλων παραγόντων και περιελάμβανε 50 μελέτες και 5.734 ασθενείς και μετα-ανάλυση 37 μελετών και 4.483 ασθενείς⁵. Αυτές οι μελέτες δεν αξιολόγησαν την ανταπόκριση του κωλικού του νεφρού στα οπιοειδή, τουναντίον εγένετο σύγκριση μεταξύ NSAIDs έναντι άλλων NSAIDs ή NSAIDs έναντι αντισπασμωδικών παραγόντων (συνήθως μη αναλγητικών)⁵. Επίσης αξιολογήθηκε η ελάττωση του άλγους κατά 50% εντός της πρώτης ώρας της θεραπείας και η ανάγκη για άλλη δόση. Από την ανάλυση βρέθηκε ότι τα NSAIDs ήταν ανώτερα των αντισπασμωδικών για την ανακούφιση του άλγους και ο συνδυασμός NSAIDs και αντισπασμωδικών ήταν ανώτερος ενός εκάστου ξεχωριστά⁵. Μόνον πέντε μελέτες με 303 ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια συμπεριελήφθησαν στην αξιολόγηση⁵. Όσον αφορά την ταχύτητα ανακουφίσεως του άλγους, τα NSAIDs ήταν καλύτερα έναντι placebo στην ελάττωση του άλγους εντός της πρώτης ώρας της θεραπείας⁵. Τα δεδομένα της αναλύσεως έδειξαν την υπεροχή των NSAIDs έναντι των άλλων παραγόντων.

Προσφάτως, ο Pathan και συνεργάτες¹¹ ανακοίνωσαν τα αποτελέσματα μιας μεγάλης, τριπλής ομάδας, διπλής-τυφλής, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης μελέτης συγκρίνοντας τη χορήγηση ενδοφλεβίου μορφίνης, ενδοφλεβίου παρακεταμόλης και ενδομυϊκής δικλοφενάκης για τη θεραπεία του οξέος κωλικού του νεφρού. Στη μελέτη συμπεριελήφθηκαν 1645 ασθενείς, τυχαιοποιηθέντες για να λάβουν θεραπεία, 1644 των οποίων συμπεριελήφθηκαν στην σχεδιασθείσα ανάλυση (547 στην ομάδα με δικλοφενάκη, 547 στην ομάδα με παρακεταμόλη και 549 στην ομάδα με μορφίνη). Η πρωτοπαθής έκβαση ήταν η αναλογία των συμμετασχόντων που επέτυχαν σημαντική ελάττωση στην ένταση του αρχικού άλγους τουλάχιστον κατά 50% σε 30 λεπτά μετά την αναλγησία με τις δευτεροπαθείς εκβάσεις που συμπεριέλαβαν τη μέση ελάττωση του Numerical pain Rating Scale (NRS) στα 30 λεπτά, η ελάττωση του NRS≥3 στα 30 λεπτά, η ανάγκη για πρόσθετη αναλγησία (στη μορφή της επιπρόσθετης μορφίνης 8mg κάθε 5 λεπτά μέχρι του αποτελέσματος), ελάττωση του παρατεινόμενου άλγους πέραν των 60 λεπτών και παρουσία οξέων ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Κατά την ανάλυση, η πρωτοπαθής έκβαση παρατηρήθηκε σε 371 (68%) ασθενείς στην ομάδα με δικλοφενάκη, 364 (66%) στην ομάδα με παρακεταμόλη και 335 (61%) στην ομάδα με μορφίνη. Οι συγγραφείς βρήκαν ότι η δικλοφενάκη ήταν ανώτερη αμφοτέρων της παρακεταμόλης και της μορφίνης στην επίτευξη κλινικώς σημαντικής ελαττώσεως του άλγους εντός 30 λεπτών για τον οξύ κωλικό του νεφρού. Δεν υπήρχε διαφορά στην αποτελεσματικότητα της μορφίνης συγκριτικά με την ενδοφλέβιο παρακεταμόλη. Επιπλέον, η ελάττωση του άλγους ήταν πλέον παρατεταμένη για τη δικλοφενάκη με χαμηλότερους ρυθμούς παρατάσεως του άλγους στα 60 λεπτά σε 131 ασθενείς (24%) για τη δικλοφενάκη, για την παρακεταμόλη σε 111 ασθενείς (20%) και σε 126 ασθενείς (23%) για τη μορφίνη. Οι οξείες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα με δικλοφενάκη. Η μελέτη αυτή ισχυρώς υποστηρίζει ότι η παρεντερική (ενδομυϊκή) χορήγηση NSAIDs είναι ασφαλής και αποτελεσματική για τον οξύ κωλικό του νεφρού σε ενήλικους ασθενείς χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή νεφρικής νόσου.

Συμπέρασμα

Ο κωλικός του νεφρού είναι επώδυνος και συχνή κατάσταση απαιτούσα συχνά τη χορήγηση αναλγησίας. Ορισμένοι ασθενείς χρειάζονται επείγουσα νοσηλεία και επιθετική αναλγησία για την ανακούφιση από αυτή τη δυσφορία. Τα NSAIDs παρέχουν εξαιρετική αναλγησία στον οξύ κωλικό του νεφρού χορηγούμενα σε απλές δόσεις σε ασθενείς χωρίς υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία και μη ιστορικό γαστρεντερικών αντενδείξεων. Τα NSAIDs είναι πολύ αποτελεσματικά ως μονοθεραπεία. Πάντως, τα NSAIDs συνιστώνται ως αποτελεσματική και ασφαλής θεραπεία για τον οξύ κωλικό του νεφρού χωρίς αντενδείξεις για τη χρήση τους.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Stewart C. Nephrolithiasis. Emerg Clin North Am 1988; 6: 17-39.
2. Bektas F, Eken C, Karadeniz D, et al. Intravenous paracetamol or morphine for the treatment of renal colic: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Emerg Med 2009; 54: 568-574.
3. Leslie W, Kim E, Talavora F. Nephrolithiasis: Acute Renal Colic. eMedicine, St. Peterssburg, Fl, USA, 2007.
4. Cordell WH, Larson TA, Lingeman JE, et al. Indomethacin suppositories versus intravenously titrated morphine for the treatment of ureteral colic. Ann Emerg Med 1994; 23: 262-269.
5. Afshar K, Jafaris S, Marks AJ, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and non-opioid for renal colic. Cochrane Database Syst Rev 2015; 6: CD006027
6. Golzari SEJ, Soleimanpour H, Rahmani F, et al. Therapeutic approach foe renal colic in the emergency department: a review. Anesthesiol Pain Med 2014; 4: 17-23.
7. Steinberg PL, Chang SL. Pain relief for acute urolithiasis: The case for non-steroidal anti-inflammatory drugs. Drugs 2016; 76: 993-997.
8. Teichman JM. Clinical practice: Acute renal colic from ureteral calculus. N Eng J Med 2004; 350: 684-693.
9. Davenport K, Timoney AG, Keeley FX. Conventional and alternative methods for providing analgesia in renal colic. BJV Int 2005; 95: 297-300.
10. Holdgate A, Pollock T. Systematic review of the relative efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioids of acute renal colic. Br J Med 2004; 328(7453): 1401-1407.
11. Pathan SA, Mitra B, Straney LD, et al. Delivering safe and effective analgesia for management of renal colic in the emergency department: a double-blind, multigroup, randomized, controlled trial. Lancet 2016; 387: 1999-2007.