Συσχέτιση Μεταξύ Βιταμίνης C Ορού και Αρτηριακής Πίεσης: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση των Παρατηρητικών Μελετών

Li Ran,¹ Wenli Zhao,² Xiaodong Tan,¹ Hongwu Wang ,³ Kaito Mizuno,⁴ Ken Takagi,⁵ Ye Zhao , ⁶ and Huaien Bu ³

¹ Department of Occupational and Environmental Health, School of Health Sciences, Wuhan University, Wuhan 430071, China, ² Department of Acupuncture and Moxibustion, Suzuka University of Medical Science, Suzuka 510-0293, Japan, ³ College of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China, ⁴ Faculty of Health Science, Suzuka University of Medical Science, Suzuka 510-0293, Japan, ⁵ Institute of Traditional Chinese Medicine, Suzuka University of Medical Science, 1001-1 Kishioka, Suzuka 510-0293, Japan,  ⁶ Qingdao Academy of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Qingdao 266112, China,

Ιστορικό. Η υπέρταση θεωρείται ένας σημαντικός και ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων και πολλές μελέτες παρατήρησαν μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης βιταμίνης C και της αρτηριακής πίεσης.

Σκοπός. Σκοπός μας είναι να διερευνήσουμε τη σχέση μεταξύ της βιταμίνης C στον ορό και της αρτηριακής πίεσης, συμπεριλαμβανομένων των διαφορών συγκέντρωσης και της συσχέτισης ισχύος.

Μέθοδος. Δύο ανεξάρτητοι ερευνητές εξέτασαν άρθρα από την National Library of Medicine, Cochrane Library, Web of Science, την China National Knowledge Infrastucture, τις βάσεις δεδομένων VIP και τις βάσεις δεδομένων WANFANG. Συνολικά 18 επιλέξιμες μελέτες αναλύθηκαν στο λογισμικό Reviewer Manager 5.3, συμπεριλαμβανομένων 14 αγγλικών άρθρων και 4 κινεζικών άρθρων.

Αποτελέσματα. Κατά την αξιολόγηση των επιπέδων της βιταμίνης C στον ορό, η συγκέντρωση σε υπερτασικά άτομα είναι 15,13 μmol/L χαμηλότερη από τα νορμοτασικά άτομα (μέση διαφορά = −15: 13, 95% CI [-24.19, -6.06] και P=0.001 ). Ο ορός της βιταμίνης C έχει σημαντική αντίστροφη σχέση με τη συστολική αρτηριακή πίεση (Fisher’s Z = −0: 17, 95% CI [-0.20, -0.15], P <0.00001) και τη διαστολική αρτηριακή πίεση (Fisher’s Z = −0: 15, 95% CI [-0.20, -0.10], P <0.00001).

Συμπεράσματα. Τα άτομα με υπέρταση έχουν σχετικά χαμηλή βιταμίνη C στον ορό και η βιταμίνη C σχετίζεται αντιστρόφως με τη συστολική αρτηριακή πίεση και τη διαστολική αρτηριακή πίεση.

1. Εισαγωγή

Οι καρδιαγγειακές παθήσεις (CVDs) είναι μια σειρά διαταραχών των αιμοφόρων αγγείων και της καρδιάς, συμπεριλαμβανομένων κυρίως στεφανιαίων καρδιακών παθήσεων, εγκεφαλοαγγειακών παθήσεων και ρευματικών καρδιακών παθήσεων.¹ Λόγω της ολοένα και μεγαλύτερης παγκόσμιας νοσηρότητας και της σταδιακής επίπτωσης στον νεότερο πλυθησμό, οι CVD θεωρούνται από τις πιο σοβαρές νόσους που έπληξαν τη δημόσια υγεία τον 21^ο αιώνα.² Ο αριθμός των θανάτων λόγω CVD αυξάνεται κάθε χρόνο. Για παράδειγμα, συνολικά 17,9 εκατομμύρια άτομα απέθαναν από καρδιαγγειακά επεισόδια το 2015, το οποίο είναι πολύ υψηλότερο από αυτό του 1990.³ Στις αναπτυσσόμενες χώρες, αναφέρεται ότι περισσότερο από το 75% των θανάτων οφείλονται σε CVD σχετιζόμενες νόσους. Περίπου το 41% ​​των συνολικών θανάτων στην Κίνα σχετίζονται με CVD με τον ετήσιο αριθμό θανάτων να φτάνει τα 3,5 εκατομμύρια.^4-6

Άτομα με κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων μπορεί να παρουσιαστούν με αυξημένη αρτηριακή πίεση (ΑΠ).⁷ Καθώς συνεχίζονται οι έρευνες, πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν αναγνωρίσει επανειλημμένα ότι η υπέρταση είναι ένας σημαντικός και ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου της CVD.^1,8,9 Ως η πιο συχνή χρόνια μη λοιμώδης νόσος, η υπέρταση σχετίζεται στενά με διάφορους παράγοντες κινδύνου, όπως η γενετική^10,11, το οικογενειακό ιστορικό^12-14, η παχυσαρκία¹⁵, το κάπνισμα^15-18, η σωματική αδράνεια^19,20 και ανθυγιεινή διατροφική πρόσληψη.^17,20 Η πρόσληψη θρεπτικών ουσιών και το επίπεδο ηλεκτρολυτών είναι πολύπλοκα και ποικίλα, αλλά στοιχεία με βάση τον πληθυσμό έχουν δείξει ότι η κατανάλωση μαγνησίου, νατρίου, καλίου και ασβεστίου σχετίζεται αντιστρόφως με την ΑΠ.^21,22 Άλλες μελέτες αποκάλυψαν επίσης τη σχέση μεταξύ της βιταμίνης C και της ΑΠ, μία από τις οποίες ήταν ότι οι υπερτασικοί ασθενείς παρουσιάζουν χαμηλότερη πρόσληψη βιταμίνης C στον ορό.²³ Μια ποικιλία παρατηρητικών μελετών έχουν επίσης αναφέρει ότι η πρόσληψη βιταμίνης C και η κατάσταση συγκέντρωσής της σχετίζονται σημαντικά με τη ΑΠ.²⁴ Για παράδειγμα, οι Kamran και συνεργάτες²⁵ διαπίστωσαν ότι η συσχέτιση μεταξύ πρόσληψης βιταμίνης C και συστολικής ΑΠ ήταν -0,02 σε μη ελεγχόμενους υπερτασικούς ασθενείς. Μια ακόμη μελέτη των Yoshioka και συνεργατών²⁶ ανέφερε ότι η βιταμίνη C στον ορό είχε αντίστροφη και ισχυρότερη σχέση με τη συστολική ΑΠ. Δεδομένης της πιθανής αντοχής στην οξείδωση της βιταμίνης C, οι ερευνητές απέδωσαν αυτή τη συσχέτιση στο ότι η βιταμίνη C θα μπορούσε να αποτρέψει το σχηματισμό ελεύθερων ριζών, μειώνοντας έτσι την αγγειακή οξείδωση στην πρόοδο της υπέρτασης.²⁷ Ωστόσο, αυτά τα προκαταρκτικά ευρήματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί, καθώς ορισμένοι ερευνητές κατέληξαν σε αντίθετο συμπέρασμα, όπως η μελέτη που διεξήχθη από τους Duthie και συνεργάτες.²⁸ Ακόμα βέβαια δεν έχουν βρεθεί σχετικά άρθρα ανασκόπησης και μετα-αναλύσεις σχετικά με τη σχέση μεταξύ τους.

Για να εξετάσουμε τον αμφιλεγόμενο ρόλο της βιταμίνης C στην πρόληψη και διαχείριση της υπέρτασης, διεξαγάγουμε αυτήν τη μετα-ανάλυση, με σκοπό να συγκρίνουμε τα επίπεδα της βιταμίνης C στον ορό μεταξύ υπερτασικών και φυσιολογικών ατόμων. Επιπλέον, στοχεύουμε να επιβεβαιώσουμε εάν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της βιταμίνης C στον ορό και της ΑΠ και να υπολογίσουμε την ισχύ της σχέσης.

2. Μέθοδος

2.1. Στρατηγική Αναζήτησης. Δύο ανεξάρτητοι αναθεωρητές αναζήτησαν διεξοδικά την National Library of Medicine (PubMed), τη Βιβλιοθήκη Cochrane, το Web of Science (WOS), την China National Knowledge Infrastructure (CNKI), τις βάσεις δεδομένων VIP και τις βάσεις δεδομένων WANFANG για να λάβουν σχετικές μελέτες από την πρώτη δημοσίευσή τους μέχρι τον Ιανουάριο του 2019. Χρησιμοποιήσαμε την ακόλουθη στρατηγική αναζήτησης: (Βιταμίνη C ή ασκορβικό οξύ ή παράγοντας κινδύνου) και (υπέρταση ή υψηλή αρτηριακή πίεση ή αρτηριακή πίεση). Δεν υπήρχε περιορισμός στη γλώσσα. Όλα τα αρχεία ελέγχθηκαν ανεξάρτητα από δύο συνεργάτες. Όλες οι μελέτες εξετάστηκαν και επιλέχθηκαν σύμφωνα με τις οδηγίες για τις συστηματικές ανασκοπήσεις των παρατηρητικών μελετών (MOOSE).²⁹

2.2. Κριτήρια Ένταξης και Αποκλεισμού. Οι επιλέξιμες μελέτες πρέπει να πληρούν τα κριτήρια συμπερίληψης ως εξής: (1) διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της βιταμίνης C στον ορό και της αρτηριακής πίεσης μεταξύ των υπερτασικών ατόμων ή των φυσιολογικών αντιδράσεων, (2) οι συμμετέχοντες ήταν άνδρες ή γυναίκες άνω των 18 ετών, (3) άρθρα παρατήρησης που περιλαμβάνουν διασταυρούμενες μελέτες, ελεγχόμενες μελέτες και μελέτες κοχόρτης, (4) παρέχεται με τον συντελεστή συσχέτισης Pearson (r), τον συντελεστή συσχέτισης Spearman (rs) ή τον συντελεστή παλινδρόμησης (b), (5) τα μέσα και οι τυπικές αποκλίσεις (SD) της βιταμίνης C στον ορό ήταν διαθέσιμα σε case-control μελέτες και (6) εάν δημοσιεύονταν πάνω από δύο παρόμοια άρθρα με βάση το ίδιο δείγμα, θα συμπεριλαμβανόταν εκείνο με υψηλότερης ποιότητας. Οι μελέτες αποκλείστηκαν με τα ακόλουθα κριτήρια: (1) διπλότυπα ή παρόμοια άρθρα, (2) μη παρατηρητικές μελέτες, όπως δοκιμές σε ζώα και παρεμβατικά πειράματα, (3) ο συντελεστής συσχέτισης, τα μέσα ή το SD δεν ήταν δυνατό να αποκτηθούν για τον υπολογισμό του συνδυασμένου μεγέθους, (4) το επίπεδο της βιταμίνης C μετρήθηκε από τα ούρα και (5) οι συμμετέχοντες χρησιμοποίησαν συμπληρώματα με βιταμίνη C πέραν ​​από τα συνιστώμενα συμπληρώματα διατροφής.

2.3. Αξιολογήσεις Ποιότητας. Λαμβάνοντας υπόψη ότι διαφορετικοί τύποι παρατηρητικών μελετών συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση μας, χρησιμοποιήσαμε δύο μεθοδολογικές λίστες ελέγχου ποιότητας. Η πρώτη ήταν η κλίμακα Newcastle-Ottawa (NOS)³⁰, αξιολογώντας μελέτες περιπτώσεων και μελέτες κοχόρτης. Η αξιολόγηση της NOS πραγματοποιήθηκε στα στοιχεία της επιλογής του πληθυσμού της μελέτης, της συγκρισιμότητας μεταξύ των περιπτώσεων και μη περιπτώσεων, της έκθεσης και του αποτελέσματος, με μέγιστη βαθμολογία 9. Θεωρήσαμε ότι το άρθρο έλαβε βαθμολογία ≥5 ως αξιολόγηση υψηλής ποιότητας, λόγω του ότι τα τυποποιημένα επικυρωμένα κριτήρια δεν έχουν καθοριστεί.³¹ Οι διασταυρούμενες μελέτες αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας 11 στοιχεία που συνέστησε ο Οργανισμός Έρευνας και Ποιότητας Υγείας (AHRQ).³² Αυτά τα στοιχεία θα απαντηθούν με “ναι”, “ασαφές” και “όχι”, και βαθμολογούνται ξεχωριστά με 1 και 0.

2.4. Εξαγωγή Δεδομένων. Εξαγάγαμε τα ακόλουθα δεδομένα για να περιγράψουμε τους κύριους χαρακτήρες κάθε μελέτης, συμπεριλαμβανομένου του ονόματος του πρώτου συγγραφέα, του έτους δημοσίευσής, της χώρας που πραγματοποιήθηκε, της ηλικίας των συμμετεχόντων, του μεγέθους του δείγματος, της τιμής ΑΠ, του σχεδιασμού της μελέτης, των αποτελεσμάτων (συντελεστής συσχέτισης ή μέσα και πρότυπο) και οι μεταβλητές προσαρμόστηκαν.

2.5. Μετατροπή Δεδομένων. Εάν δεν παρέχεται ο συντελεστής συσχέτισης Pearson (r), ο συντελεστής Spearman (rs) και ο συντελεστής παλινδρόμησης (b) με τυπικό σφάλμα (SE) θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση της τιμής r.³³ Οι λεπτομέρειες έχουν ως εξής:

(1) το r υπολογίζεται όταν το rs είναι διαθέσιμο ως εξής: r=2 x sin (rs x n/6)

(2) το r υπολογίζεται όταν το B είναι διαθέσιμο ως εξής: “SE_b” είναι το συνηθισμένο σφάλμα του b, οπότε t = b / SE_b => r = t / ρίζα (t² + n-2)

Πραγματοποιήσαμε τον μετασχηματισμό Fisher’s Z για να μετατρέψουμε κάθε συντελεστή συσχέτισης σε περίπου κανονική κατανομή και, στη συνέχεια, το μέγεθος του συνδυασμένου αποτελέσματος σταθμίστηκε με την αντίστροφη διακύμανση. Ο μετασχηματισμός του Fisher του Z ήταν σύμφωνα με τις ακόλουθες διατυπώσεις:³⁴

(3) Fisher’s Z = 0.5 x ln (1+r) / (1+r)

V_Z = 1 / n – 3

SE = ρίζα V_Z

Συμπέρασμα r = e^2Z – 1 / e^2Z – 1

όπου Z σημαίνει η τιμή της περίληψης Fisher’s Z.

2.6. Στατιστική Ανάλυση. Η μέση διαφορά (MD) εφαρμόστηκε για συνεχείς μεταβλητές σε μελέτες ελέγχου περιπτώσεων (ή cross-sectional μελέτες) ενώ η τιμή Z του Fisher εφαρμόστηκε για συντελεστές συσχέτισης για τον υπολογισμό του μεγέθους του συνδυασμένου αποτελέσματος. Και για τα δύο, τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) ήταν διαθέσιμα και χρησιμοποιήθηκαν για την γραφική εμφάνιση των αποτελεσμάτων. Οι αναλύσεις υποομάδων πραγματοποιήθηκαν ανά φύλο, με ή χωρίς υπέρταση, αντιϋπερτασικά φάρμακα, επίπεδο βιταμινών Α και Ε, περιοχή μελέτης και μέγεθος δείγματος. Όλη η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το λογισμικό Reviewer Manager (RevMan) 5.3.

Η ετερογένεια ανιχνεύθηκε από τα στατιστικά Q τα οποία προήλθαν από το τεστ Chared και I-squared (ασυνεπής). Αξιοσημείωτη ετερογένεια υποδείχθηκε όταν η τιμή Ρ ήταν κάτω από 0,05 ή η τιμή I² ήταν πάνω από 50%, και στην περίπτωση αυτή, προτιμήθηκε ένα μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε ανάλυση ευαισθησίας για τη διερεύνηση των πιθανών πηγών ετερογένειας. Η μεροληψία της δημοσίευσης αξιολογήθηκε οπτικά με τη γραφική παράσταση διοχέτευσης και τα τεστ Begg και Egger θα μπορούσαν επίσης να εφαρμοστούν με το λογισμικό Stata 14.0, όταν είναι απαραίτητο.

3. Αποτελέσματα

3.1. Επιλογή Μελέτης. Συνολικά 2.757 άρθρα αναζητήθηκαν από αγγλικές και κινεζικές βάσεις δεδομένων. Υπήρχαν 2.104 άρθρα που αποκλείστηκαν εξετάζοντας τους τίτλους και τις περιλήψεις, και τέλος, 18 επιλέξιμα άρθρα [35-52] συμπεριελήφθηκαν στη μετα-ανάλυσή μας με βάση την αναθεώρηση πλήρους κειμένου και την ετήσια αναζήτηση. Η διαδικασία επιλογής μελέτης περιγράφεται στο Σχήμα 1

3.2. Χαρακτηριστικά Μελέτης και Ποιότητα. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, τα επιλεγμένα άρθρα περιλάμβαναν 11 διασταυρούμενες μελέτες και 7 case-control μελέτες. Αυτές οι μελέτες περιελάμβαναν 22.200 συμμετέχοντες και διεξήχθησαν από το έτος 1990 έως το 2017. Από τα 18 άρθρα, 14 δημοσιεύθηκαν στην αγγλική γλώσσα και 4 στα κινέζικα.

Εκτιμημένες με το NOS, όλες οι ελεγχόμενες μελέτες εμφάνισαν έναν μέσο όρο υψηλής ποιότητας με βαθμολογίες 7.143. Το αποτέλεσμα του AHRQ δείχνει μια μέτρια ποιότητα με όλες τις διασταυρούμενες μελέτες να έχουν βαθμολογία μεταξύ 4 και 7.

3.3. Μετα-Ανάλυση του Αποτελέσματος

3.3.1. Συγκέντρωση Βιταμίνης C στον Ορό. Το επίπεδο της βιταμίνης C στον ορό μεταξύ υπερτασικών και φυσιολογικών ατόμων περιγράφεται στο Σχήμα 2, στο οποίο συμμετείχαν 10 μελέτες που είχαν 16.914 συμμετέχοντες.^{37,40,43-46,50} Λόγω της υψηλής ετερογένειας (δοκιμή Cochrane Q=507.00, βαθμοί ελευθερίας(df)=10, P<0.00001, I²=98%), η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. Ήταν προφανές ότι τα επίπεδα της βιταμίνης C στον ορό των υπερτασικών ατόμων ήταν 15,13 μmol/L χαμηλότερα από τα φυσιολογικά άτομα (MD=−15.13, 95% CI [-24.19, -6.06], P=0.001). Λόγω της υψηλής ετερογένειας, πραγματοποιήθηκε ανάλυση ευαισθησίας, στην οποία παραλείφθηκε μία μόνο μελέτη κάθε φορά, ενώ οι άλλες υπολογίστηκαν εκ νέου για να εκτιμήσουν εάν το αποτέλεσμα θα μπορούσε να επηρεαστεί σημαντικά. Διαπιστώσαμε ότι το μέσο επίπεδο συγκέντρωσης βιταμίνης C στη μελέτη του Kumar⁵⁰ ήταν αρκετές φορές υψηλότερο από τα άλλα, κάτι που μπορεί να υποδηλώνει κάποια λάθη στα ανεπεξέργαστα δεδομένα. Διαπιστώθηκε επίσης ότι η πρόσληψη βιταμίνης C μεταξύ των ομάδων ήταν σημαντικά διαφορετική. Η τιμή I² μειώθηκε από 98% σε 94% μετά την κατάργηση αυτής της μελέτης, ενώ παρέμεινε σταθερή μετά την παράλειψη άλλων μελετών. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε ανάλυση υποομάδας, αποκαλύπτοντας ότι τα υπερτασικά άτομα που έλαβαν αντιϋπερτασικά φάρμακα είχαν 15,97μmol/L χαμηλότερη βιταμίνη C στον ορό σε σύγκριση με τα νορνοτασικά. Δεν βρέθηκε προφανής ετερογένεια.

3.3.2. Συσχέτιση Μεταξύ Βιταμίνης C και Αρτηριακής Πίεσης

(1) Συστολική Αρτηριακή Πίεση. Η συσχέτιση μεταξύ της βιταμίνης C στον ορό και της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) περιεγράφηκε σε 12 μελέτες, 1 εκ των οποίων αποκλείστηκε στη μετα-ανάλυση μας για την ελλείπουσα τιμή του SE.⁴⁷ Όπως απεικονίζεται στο Σχήμα 3, η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με μοντέλο σταθερών επιδράσεων λόγω χαμηλής ετερογένειας (Cochrane Q test=17:37, df=11, P=0.10, I²=37%). Το συγκεντρωμένο Fisher’s Z ήταν -0,17 (Fisher’s Z=−0: 17, 95% CI [-0.20, -0.15], P<0.00001), υποδεικνύοντας μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της βιταμίνης C στον ορό και της ΣΑΠ. Η συνοπτική τιμή r υπολογίστηκε -0,168 με τον παραπάνω τύπο.

(2) Διαστολική Αρτηριακή Πίεση. Με τη διεξαγωγή ενός τυχαίου μοντέλου, η συγκέντρωση της βιταμίνης C στον ορό συσχετίστηκε αντιστρόφως με τη διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ) και την τιμή Z του Fisher -0,15 (Fisher’s Z=-0.15, 95% CI [-0.20, -0.10], Ρ<0.00001). Η περίληψη r ήταν -0.149 και υπήρχε μέτρια ετερογένεια (Cochrane Q test=20:49, df= 10, P=0.02, I²=51%) (Σχήμα 4).

(3) Ανάλυση Υποομάδων. Στον Πίνακα 2 οι αναλύσεις της σχέσης της υποομάδας μεταξύ βιταμίνης C πλάσματος και αρτηριακής πίεσης πραγματοποιήθηκαν με βάση το φύλο, με ή χωρίς υπέρταση, αντιϋπερτασικά φάρμακα, επίπεδο βιταμινών Α και Ε, περιοχές μελέτης και μέγεθος του δείγματος. Τα αποτελέσματα όλων των υποομάδων αποκάλυψαν ότι η βιταμίνη C στον ορό συσχετίστηκε αρνητικά με τη ΣΑΠ και τη ΔΑΠ. Στην ανάλυση της ΣΑΠ, η ετερογένεια σε κάθε υποομάδα δεν ήταν αρκετά υψηλή, εκτός από τα άρρεν άτομα (δοκιμή Cochrane Q=12.39, df=5, P=0.03, I²=60%) και υπέρταση (Cochrane Q δοκιμή=7.00, df=1, P=0.008, I²=86%). Στην ανάλυση της ΔΑΠ, υπήρχε μια προφανής ετερογένεια στους άρρενες Cochrane Q test=14.24, df=5, P=0.01, I²=65%), θήλυ (Cochrane Q test=3.76, df=1, P=0.05, I²=73%) και μελέτες στην περιοχή της Ασίας (δοκιμή Cochrane Q=12.96, df=5, P=0.02, I²=61%).

(4) Προσαρμογή των Κύριων Παραγόντων. Δύο μελέτες^38,41 παρείχαν συντελεστές συσχέτισης προσαρμοσμένους για πιθανούς παράγοντες. Μετά την προσαρμογή για τους παράγοντες ηλικίας, φύλου και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), η σχέση παρέμεινε η ίδια. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, υπήρχε σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ της βιταμίνης C ορού και της ΣΑΠ με χαμηλή ή μέτρια ετερογένεια, εκτός από τους άρρενες οι οποίοι προσαρμόστηκαν με την ηλικία ή την ηλικία και τον ΔΜΣ. Η συσχέτιση μεταξύ της ΔΑΠ και της βιταμίνης C στο πλάσμα ήταν αντίστροφη και σταθερή μετά την προσαρμογή για τους παράγοντες.

3.4. Μεροληψία Δημοσίευσης. Η γραφική παράσταση της σύγκριση της βιταμίνης C πλάσματος και της ΣΑΠ υποδηλώνει μεροληψία δημοσίευσης και, συνεπώς, πραγματοποιήσαμε το τεστ Begg και το τεστ Egger μετά από αυτό. Συνοψίζοντας στο Σχήμα 5 (α), τα αποτελέσματα του τεστ Begg (P=0.015) και του τεστ Egger (P=0.003) έδειξαν αξιοσημείωτες ενδείξεις μεροληψίας δημοσίευσης. Αλλά, στη σύγκριση της βιταμίνης C πλάσματος και της ΔΑΠ, τα αποτελέσματα του τεστ Begg (P=0.819) και Egger (P=0.725), καθώς και μιας γραφικής παράστασης χοάνης, δεν έδειξαν καμία διακριτική μεροληψία δημοσίευσης (Εικόνα 5 b).

4. Συζήτηση

Προηγούμενες μελέτες έχουν παρατηρήσει αύξηση του δείκτη πλάσματος του οξειδωτικού στρες στα ηλικιωμένα υπερτασικά άτομα, υποδηλώνοντας ότι το οξειδωτικό στρες μπορεί να είναι ο μηχανισμός της υπέρτασης. Για αυτό το λόγο, τα αντιοξειδωτικά εμποδίζουν τις ελεύθερες ρίζες να οξειδωθούν ή μειώνουν το σχηματισμό ελευθέρων ριζών, προστατεύοντας έτσι τις αντλίες της κυτταρικής μεμβράνης από οξειδωτική βλάβη, κάτι που μπορεί να είναι η απόδειξη για τη χρήση του στη θεραπεία της υπέρτασης. Ως αποτέλεσμα, η βιταμίνη C, το πιο αποτελεσματικό υδατοδιαλυτό αντιοξειδωτικό στο ανθρώπινο πλάσμα, θεωρείται ότι έχει προστατευτικό ρόλο έναντι της νόσου της υπέρτασης και των καρδιαγγειακών νόσων.⁵³

Στη βάση της θεωρίας των ελευθέρων ριζών, οι ερευνητές έδειξαν ότι οι ελεύθερες ρίζες ασκορβικού σχηματίζονται αρχικά και στη συνέχεια μετατρέπονται σε αφυδροασκορβικά οξέα και ημιδυδροϋδροσκορβικά οξέα, φιλτράροντας εξαιρετικά τις αντιδραστικές ελεύθερες ρίζες και οξείδια, συμπεριλαμβανομένων των ανιόντων υπεροξειδίου (O²₋), ριζών υδροξυλίου (OH), οργανικές ελεύθερες ρίζες (R) και ρίζες υπεροξέος (ROO). Επομένως, η βιταμίνη C μπορεί να φέρει τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα τα οποία έχουν επηρεαστεί από οξείδωση σε μειωμένη κατάσταση για να ανακτήσουν τη λειτουργικότητά τους και να διατηρήσουν την ευκαμπτότητα των αγγείων.⁵⁴,⁵⁵ Επιπλέον, η αντοχή στην οξείδωση της βιταμίνης C μπορεί επίσης να εκδηλωθεί στη διευκόλυνση της σύνθεσης της γλουταθειόνης (GSH), ενώ τόσο η μείωση της GSH όσο και η μειωμένη δραστικότητα της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GSH-Px) πιθανόν να προκαλέσουν υπέρταση.^56,57 Επί του παρόντος, διάφορες μελέτες παρατήρησαν σχετικά χαμηλότερη συγκέντρωση σε υπερτασικά άτομα και τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσής μας το επιβεβαίωσαν. Ακριβώς όπως έδειξαν τα αποτελέσματά μας, το μέσο επίπεδο βιταμίνης C στον ορό σε υπερτασικά άτομα ήταν 15,13 μmol/L χαμηλότερο σε σύγκριση με τα μη υπερτασικά. Επιπλέον, τόσο τα υπερτασικά όσο και τα νορμοτασικά άτομα έχουν σημαντική αντίστροφη συσχέτιση με τη ΣΑΠ και τη ΔΑΠ.

Παρόλο που η βιταμίνη C έχει αντιϋπερτασική δράση μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και βελτιώνοντας την αγγειακή ενδοθηλιακή λειτουργία, δεν υπάρχει ακόμη επικυρωμένο συμπέρασμα. Ωστόσο, δημιουργήθηκαν αρκετοί περιορισμοί και αδυναμίες στα ερευνητικά μας ευρήματα, τα οποία θα αποτελούσαν ερευνητικό πεδίο ή βασικές ανησυχίες στο μέλλον.

Πρώτα απ’ όλα, υπάρχει μια προφανής ατομική διαφορά. Αυτή η διαφορά ενσωματώνεται σε δύο πτυχές: συγκέντρωση βιταμίνης C στον ορό και συντελεστής συσχέτισης. Συγκεκριμένα, η βιταμίνη C του ορού των υπερτασικών κυμαίνεται από 27: 800 ± 69: 147 μmol/L έως 181: 818 ± 34: 091 μmol/L, ενώ στα νορμοτασικά άτομα κυμαίνεται από 25: 000 ± 26: 705 μmol/L έως 272: 727 ± 73: 864 μmol/L. Εκτός αυτού, η τιμή r της ΣΑΠ είναι από -0,53 έως -0,016, ενώ η τιμή r της ΔΑΠ κυμαίνεται μεταξύ -0,269 και 0,059. Υποθέσαμε ότι αυτή η διαφορά μπορεί να προέρχεται από την ηλικία ή τις ατομικές διαφορές στον πληθυσμό. Ως εκ τούτου, η ανάλυση υποομάδας της ηλικίας και της φυλής πρέπει να διεξάγεται εάν παρέχεται σε πρωτότυπες μελέτες. Στην επόμενη θέση, οι αιτιώδεις συσχετίσεις μεταξύ της βιταμίνης C πλάσματος και της ΑΠ δεν μπορούν να συναχθούν, επειδή όλες οι μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση μας είναι μελέτες περίπτωσης και διασταύρωσης. Επιπλέον, η συσχέτιση δεν ήταν πολύ δυνατή. Η συνοπτική τιμή r μεταξύ της βιταμίνης C ορού και της ΔΑΠ ήταν -0.149. Όσον αφορά τη βιβλιογραφία που περιλαμβάνεται, η βιταμίνη C στον ορό παρουσιάζει ασθενή συσχέτιση με την ΣΑΠ με συνολική τιμή r -0,168, ενώ η ΔΑΠ έδειξε συσχέτιση -0,149. Είναι αξιοσημείωτο ότι η συσχέτιση με τη ΣΑΠ σε υπερτασικά είναι ασήμαντη (Fisher’s s = −0.16, 95% CI [-0.36, 0.03], P= 0.10).

Τέλος, λόγω της ανομοιογένειας και της μεροληψίας δημοσίευσης που υπάρχει στη μετα-ανάλυσή μας, θα πρέπει να είμαστε πιο προσεκτικοί προτού καταλήξουμε σε οποιοδήποτε συμπέρασμα. Κατά την αξιολόγηση της βιταμίνης C στον ορό, παρά την χαμηλότερη συγκέντρωση που εντοπίστηκε σε υπερτασικά άτομα, υπάρχει υψηλή ετερογένεια. Μέσω της ανάλυσης της υποομάδας, όλα τα υπερτασικά άτομα που λαμβάνουν αντιϋπερτασικά φάρμακα παρουσίασαν σταθερά πολύ χαμηλότερη βιταμίνη C στον ορό (15,97 μmol/L), ενώ εκείνοι που δεν έλαβαν φάρμακα εμφάνισαν υψηλή ετερογένεια. Υποθέσαμε ότι τα αντιϋπερτασικά φάρμακα μπορεί να καταναλώνουν τη βιταμίνη C του ορού. Διαπιστώθηκε επίσης ότι το επίπεδο των βιταμινών Α και Ε στον ορό δεν προκάλεσε κυρίως την ετερογένεια και ήταν παρόμοιο στην ανάλυση συσχέτισης. Ως εκ τούτου, αφού εξετάσαμε διεξοδικά την ετερογένεια και τη μεροληψία δημοσίευσης, τα αποτελέσματα είναι πιο σταθερά σε γυναίκες χωρίς υπέρταση ή σε υπερτασικές υπό αγωγή με αντιϋπερτασικά φάρμακα, αλλά απαιτούνται περισσότερες μελέτες.

Για όλα τα προαναφερθέντα, περισσότερες λεπτομέρειες θα πρέπει να εξεταστούν σε περαιτέρω μελέτες. Από τη μία πλευρά, απαιτούνται προοπτικές μελέτες υψηλής ποιότητας για τη σύνδεση της ανεπάρκειας βιταμίνης C με τον κίνδυνο ΑΥ. Αφετέρου, πρέπει να πραγματοποιηθεί μετα-ανάλυση σχετικά με τη σχέση μεταξύ πρόσληψης βιταμίνης C και υπέρτασης.

5. Συμπέρασμα

Τα υπερτασικά άτομα παρουσιάζουν χαμηλότερη συγκέντρωση βιταμίνης C στον ορό. Η βιταμίνη C ορού δείχνει γενικά μια αρνητική σχέση με τη ΣΑΠ και τη ΔΑΠ.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. P. K. Whelton, “Epidemiology of hypertension,” British Medical Journal, vol. 1, no. 4765, pp. 962-963, 1952.
2. S. Yusuf, S. Reddy, S. Ounpuu, and S. Anand, “Global burden of cardiovascular diseases: part I: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization,” Circulation, vol. 104, no. 22, pp. 2746–2753, 2001.
3. K. M. Iburg, Global, regional, and national age–sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013, Lancet, 2015.
4. W. Wang, S. S. Hu, L. Z. Kong et al., “Summary of report on cardiovascular diseases in China, 2012,” Biomedical and environmental sciences, vol. 27, no. 7, pp. 552–558, 2014.
5. B. Xi, F. Liu, Y. Hao, H. Dong, and J. Mi, “The growing burden of cardiovascular diseases in China,” International Journal of Cardiology, vol. 174, no. 3, pp. 736-737, 2014.
6. D. Prabhakaran, P. Jeemon, and A. Roy, “Cardiovascular diseases in India: current epidemiology and future directions,” Circulation, vol. 133, no. 16, pp. 1605–1620, 2016.
7. R. H. Fagard, “Epidemiology of hypertension in the elderly,” The American Journal of Geriatric Cardiology, vol. 11, no. 1, pp. 23–28, 2007.
8. S. Mendis, P. Puska, B. Norrving, S. Mendis, P. Puska, and B. Norrving, “Global atlas on cardiovascular disease prevention and control,” World Health Organization, Geneva, 2011.
9. S. L. Stevens, S. Wood, C. Koshiaris et al., “Blood pressure variability and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis,” BMJ, vol. 354, p. i4098, 2016.
10. S. Kathiresan and D. Srivastava, “Genetics of human cardiovascular disease,” Cell, vol. 148, no. 6, pp. 1242–1257, 2012.
11. M. Nikpay, A. Goel, H. H. Won et al., “A comprehensive 1000 genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease,” Nature Genetics, vol. 47, no. 10, pp. 1121–1130, 2015.
12. Y. Friedlander, J. D. Kark, and Y. Stein, “Family history of myocardial infarction as an independent risk factor for coronary heart disease,” Heart, vol. 53, no. 4, pp. 382–387, 1985.
13. W. Guanglin, Y. Huimin, Q. Xiuying, and J. Zhenlin, “A case-control for the association between change in weight, family history and hypertension at different ages,” Asia Pacific Journal of Public Health, vol. 13, no. 2, pp. 96–99, 2001.
14. M. Tozawa, S. Oshiro, C. Iseki et al., “Family history of hypertension and blood pressure in a screened cohort,” Hypertension Research, vol. 24, no. 2, pp. 93–98, 2001.
15. L. Niskanen, D. E. Laaksonen, K. Nyyssönen et al., “Inflammation, abdominal obesity, and smoking as predictors of hypertension,” Hypertension, vol. 44, no. 6, pp. 859–865, 2004.
16. C. J. Caspersen, B. P. M. Bloemberg, W. H. M. Saris, R. K. Merritt, and D. Kromhout, “The prevalence of selected physical activities and their relation with coronary heart disease risk factors in elderly men: the Zutphen study, 1985,” American Journal of Epidemiology, vol. 133, no. 11, pp. 1078–1092, 1991.
17. R. L. Thompson, B. M. Margetts, D. A. Wood, and A. A. Jackson, “Cigarette smoking and food and nutrient intakes in relation to coronary heart disease,” Nutrition Research Reviews, vol. 5, no. 1, pp. 131–152, 1992.
18. T. S. Bowman, J. M. Gaziano, J. E. Buring, and H. D. Sesso, “A prospective study of cigarette smoking and risk of incident hypertension in women,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 50, no. 21, pp. 2085–2092, 2007.
19. G. Hu, N. C. Barengo, J. Tuomilehto, T. A. Lakka, A. Nissinen, and P. Jousilahti, “Relationship of physical activity and body mass index to the risk of hypertension: a prospective study in Finland,” Hypertension, vol. 43, no. 1, pp. 25–30, 2004.
20. K. S. Bernard, K. N. Wolf, R. K. Wexler, and C. A. Taylor, “Differences in dietary intake habits of African American adults by hypertension status,” Topics in Clinical Nutrition, vol. 26, no. 1, pp. 34–44, 2011.
21. M. R. Joffres, D. M. Reed, and K. Yano, “Relationship of magnesium intake and other dietary factors to blood pressure: the Honolulu heart study,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 45, no. 2, pp. 469–475, 1987.
22. I. M. Hajjar, C. E. Grim, V. George, and T. A. Kotchen, “Impact of diet on blood pressure and age-related changes in blood pressure in the US population: analysis of NHANES III,” Archives of Internal Medicine, vol. 161, no. 4, pp. 589– 593, 2001.
23. A. R. Ness, D. Chee, and P. Elliott, “Vitamin C and blood pressure–an overview,” Journal of Human Hypertension, vol. 11, no. 6, pp. 343–350, 1997.
24. S. K. Ghosh, E. B. Ekpo, I. U. Shah, A. J. Girling, C. Jenkins, and A. J. Sinclair, “A double-blind, placebo-controlled parallel trial of vitamin C treatment in elderly patients with hypertension,” Gerontology, vol. 40, no. 5, pp. 268–272, 2004.
25. A. Kamran, A. A. Shekarchi, E. Sharifian, and H. Heydari, “The comparison of dietary behaviors among rural controlled and uncontrolled hypertensive patients,” Advances in Preventive Medicine, vol. 2016, Article ID 7086418, 7 pages, 2016.
26. M. Yoshioka, T. Matsushita, and Y. Chuman, “Inverse association of serum ascorbic acid level and blood pressure or rate of hypertension in male adults aged 30-39 years,” International Journal for Vitamin & Nutrition Research, vol. 54, no. 4, pp. 343–347, 1998.
27. K. V. Kumar and U. N. Das, “Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension?” Free Radical Research Communications, vol. 19, no. 1, pp. 59–66, 1993.
28. S. J. Duthie, G. G. Duthie, W. R. Russell et al., “Effect of increasing fruit and vegetable intake by dietary intervention on nutritional biomarkers and attitudes to dietary change: a randomized trial,” European Journal of Nutrition, vol. 57, no. 5, pp. 1855–1872, 2018.
29. D. F. Stroup, J. A. Berlin, S. C. Morton et al., “Meta-analysis of observational studies in Epidemiology. A proposal for Reporting,” The Journal of the American Medical Association, vol. 283, no. 15, pp. 2008–2012, 2000.
30. A. Stang, “Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses,” European Journal of Epidemiology, vol. 25, no. 9, pp. 603–605, 2010.
31. R. L. Ownby, E. Crocco, A. Acevedo, V. John, and D. Loewenstein, “Depression and risk for Alzheimer Disease,” Archives of General Psychiatry, vol. 63, no. 5, p. 530, 2006.
32. Y. Cemal, S. Jewell, C. R. Albornoz, A. Pusic, and B. J. Mehrara, “Systematic review of quality of life and patient reported outcomes in patients with oncologic related lower extremity lymphedema,” Lymphatic Research and Biology, vol. 11, no. 1, pp. 14–19, 2013.
33. M. T. Rupinski and W. P. Dunlap, “Approximating Pearson product-moment correlations from Kendall’s tau and Spearman’s rho,” Educational and Psychological Measurement, vol. 56, no. 3, pp. 419–429, 1996.
34.  X. Zhao, H. Wang, J. Li, Z. Shan, W. Teng, and X. Teng, “The Correlation between polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) and thyroid hormones in the general population: a metaanalysis,” PLoS One, vol. 10, no. 5, p. e0126989, 2015.
35. Z. Guangsheng, G. Bangqiang, Y. Xiaoyuan, H. Youwen, W. Li, and Z. Meixiang, “The relationship between plasma vitamin A, E, C and blood pressure in five populations in China,” Journal of Shanghai Jiaotong University (Medical Science), vol. 10, no. 2, pp. 106–110, 1990.
36. J. P. Moran, L. Cohen, J. M. Greene et al., “Plasma ascorbic acid concentrations relate inversely to blood pressure in human subjects,” American Journal of Clinical Nutrition, vol. 57, no. 2, pp. 213–217, 1993.
37. W. Y. Tse, S. R. Maxwell, H. Thomason et al., “Antioxidant status in controlled and uncontrolled hypertension and its relationship to endothelial damage,” Journal of Human Hypertension, vol. 8, no. 11, pp. 843–849, 1994.
38. A. R. Ness, K. T. Khaw, S. Bingham, and N. E. Day, “Vitamin C status and blood pressure,” Journal of Hypertension, vol. 14, no. 4, pp. 503–508, 1996.
39. L. Toohey, M. A. Harris, K. G. D. Allen, and C. L. Melby, “Plasma ascorbic acid concentrations are related to cardiovascular risk factors in African-Americans,” The Journal of Nutrition, vol. 126, no. 1, pp. 121–128, 1996.
40. Y. Wen, S. Killalea, P. McGettigan, and J. Feely, “Lipid peroxidation and antioxidant vitamins C and E in hypertensive patients,” Irish Journal of Medical Science, vol. 165, no. 3, pp. 210–212, 1996.
41. N. Sakai, T. Yokoyama, C. Date, N. Yoshiike, and Y. Matsumura, “An inverse relationship between serum vitamin C and blood pressure in a Japanese community,” Journal Of Nutritional Science And Vitaminology, vol. 44, no. 6, pp. 853–867, 1998.
42. C. J. Bates, C. M. Walmsley, A. Prentice, and S. Finch, “Does vitamin C reduce blood pressure? Results of a large study of people aged 65 or older,” Journal of Hypertension, vol. 16, no. 7, pp. 925–932, 1998.
43. T. Xiaowu, Y. Wanchun, and C. Lianzi, “Preliminary study on the effects of vitamin C on blood pressure,” Chinese Journal of Disease Control and Prevention, vol. 2, no. 3, 1998.
44. S. D. Pierdomenico, F. Costantini, A. Bucci, D. De Cesare, F. Cuccurullo, and A. Mezzetti, “Low-density lipoprotein oxidation and vitamins E and C in sustained and white-coat hypertension,” Hypertension, vol. 31, no. 2, pp. 621 –626, 1998.
45. D. L. Sherman, J. F. Keaney Jr., E. S. Biegelsen, S. J. Duffy, J. D. Coffman, and J. A. Vita, “Pharmacological concentrations of ascorbic acid are required for the bene official effect on endothelial vasomotor function in hypertension,” Hypertension, vol. 35, no. 4, pp. 936 –941, 2000.
46. M. Langlois, D. Duprez, J. Delanghe, M. De Buyzere, and D. L. Clement, “Serum vitamin C concentration is low in peripheral arterial disease and is associated with inflammation and severity of atherosclerosis,” Circulation, vol. 103, no. 14, pp. 1863– 1868, 2001.
47. J. Chen, J. He, L. Hamm, V. Batuman, and P. K. Whelton, “Serum antioxidant vitamins and blood pressure in the United States population,” Hypertension, vol. 40, no. 6, pp. 810 –816, 2002.
48. C. Zhaochang and Y. Hongxia, “Correlation between serum vitamin C level and blood pressure,” Chinese Primary Health Care, vol. 18, no. 3, 2004.
49. R. Rodrigo, H. Prat, W. Passalacqua, J. Araya, C. Guichard, and J. P. Bachler, “Relationship between oxidative stress and essential hypertension,” Hypertension Research, vol. 30, no. 12, pp. 1159 –1167, 2007.
50. A. Kumar, “Correlation between anthropometric measurement, lipid profile, dietary vitamins, serum antioxidants, lipoprotein (a) and lipid peroxides in known cases of 345 elderly hypertensive South Asian aged 56 –64 y –A hospital based study, ” Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, vol. 4, Supplement 1, pp. S189 –S197, 2014.
51. Z. Yunmei, “Correlation between serum vitamin C level and blood pressure,” China Hwalth Care & nutrition, vol. 24, no. 3, p. 1287, 2014.
52. G. V. Naregal, “Elevation of oxidative stress and decline in endogenous antioxidant defense in elderly individuals with hypertension,” Journal of Clinical And Diagnostic Research, vol. 11, no. 7, pp. C9 –C12, 2017.
53. L. Ran, W. Zhao, J. Wang et al., “Extra dose of vitamin C based on a daily supplementation shortens the common cold: a meta-analysis of 9 randomized controlled trials,” BioMed Research International, vol. 2018, Article ID 1837634, 12 pages, 2018.
54. S. J. Padayatty, A. Katz, Y. Wang et al., “Vitamin C as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention,” Journal of The American College of Nutrition, vol. 22, no. 1, pp. 18 –35, 2003.
55. N. S. Dhalla, R. M. Temsah, and T. Netticadan, “Role of oxidative stress in cardiovascular diseases,” Journal of Hypertension, vol. 18, no. 6, pp. 655 –673, 2000.
56. M. MB, A. DM, J. IB, O. J. Pesut, M. DP, and V. J. Stojanov, “Blood and plasma selenium levels and GSH-Px activities in patients with arterial hypertension and chronic heart disease, ” Journal of Environmental Pathology, Toxicology and Oncology , vol. 17, no. 3-4, pp. 285 –289, 1998.
57. S. Ji, H. Xu, Y. Wang, and J. Qin, “Clinical significance of changes of serum SOD, LPO and GSH-PX levels in patients with hypertension,” Journal of Radioimmunology, vol. 17, pp. 261-262, 2004.