Αλλεργία στην Πενικιλλίνη και Διασταυρούμενη Αντίδραση με τις Άλλες Βήτα-Λακτάμες

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Penicillin Allergy and Cross-Reactivity With Other Beta-Lactams

Οι βήτα-λακτάμες είναι ομάδα αντιβιοτικών με ευρύ φάσμα αντιμικροβιακών δραστηριοτήτων έναντι αμφότερων gram-θετικών και gram-αρνητικών βακτηρίων. Σε αυτή την οικογένεια των αντιβιοτικών περιλαμβάνονται οι πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, καρβαπενέμες και μονομπακτάμες (Πίνακας 1). Οι βήτα-λακτάμες είναι τα πλέον συχνά συνταγογραφούμενα αντιμικροβιακά φάρμακα καθόσον αποτελούν την πρώτη σειρά θεραπείας για ορισμένους τύπους λοιμώξεων. Η εικόνα των ανεπιθύμητων επιδράσεων των αντιβιοτικών βήτα-λακτάμης είναι σχετικά καλοήθης και αυτές έχουν ελάχιστες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Με όλα αυτά τα χαρακτηριστικά, οι βήτα-λακτάμες μπορεί να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία διαφόρων λοιμώξεων. Ατυχώς, οι κλινικοί βασιζόμενοι στο αναφερόμενο από τους ασθενείς ιστορικό αλλεργίας επηρεάζονται στην απόφασή τους σχετικά με τις θεραπείες εκλογής.¹

Πίνακας 1. Ταξινόμηση των Βήτα-Λακταμικών Αντιβιοτικών

Πενικιλλίνες	Κεφαλοσπορίνες	Καρβαπενέμες	Μονομπακτάμες
	Πρώτη Γεννεά	Δεύτερη Γεννεά	Τρίτη Γεννεά	Τέταρτη Γεννεά
Πενικιλλίνη Αμπικιλλίνη Αμοξυκιλλίνη Κλοξασιλλίνη Πιπερακιλλίνη Τικαρσιλλίνη	Κεφαδροξίλη Κεφαζολίνη Κεφαλεξίνη	Κεφακλόρη Κεφοξιτίνη Κεφπροζίλη Κεφουροξίμη	Κεφταζιδίμη Κεφτριαξόνη Κεφοταξίμη	Κεφεπίμη	Ερταπενέμη Ιμιπενέμη Μεροπενέμη	Αζτρεονάμη

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στην πενικιλλίνη παρατηρούνται περίπου στο 10-20% των θεραπευτικών σχημάτων. Έχει εκτιμηθεί ότι οι αλλεργικές αντιδράσεις στην πενικιλλίνη είναι περίπου 8-12% του πληθυσμού.² Οι πρωτογενείς αντιδράσεις στην πενικιλλίνη περιλαμβάνουν εξάνθημα, κνησμό, ναυτία και έμετο, δύσπνοια και αναφυλαξία. Παρά την υψηλή επίπτωση στον πληθυσμό, 80-90% αυτών των αναφερθεισών περιπτώσεων αλλεργίας στην πενικιλλίνη θα έχουν αρνητική αντίδραση στη δερματική εξέταση στην πενικιλλίνη. Ως εκ τούτου, η πραγματική συχνότητα αλλεργίας στην πενικιλλίνη είναι πιθανώς πολύ χαμηλότερη έναντι της αναφερθείσης από τους ασθενείς και οι ιατροί βρίσκονται συχνά σε δύσκολη θέση σχετικά με την εκλογή της εμπειρικής αντιμικροβιακής θεραπείας για τη θεραπεία ευρείας σειράς λοιμωδών καταστάσεων.

Λόγω της ομοιότητας της κατασκευής του δακτυλίου της βήτα-λακτάμης έχει γίνει αποδεκτό ότι οι πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες και καρβαπενέμες έχουν σημαντική διασταυρούμενη αντίδραση με τις άλλες αμάδες των βήτα-λακτάμων.^3-5 Ιστορικά, έχει αναφερθεί ότι περίπου 10% των ασθενών αλλεργικών στις πενικιλλίνες είναι επίσης αλλεργικοί στις κεφαλοσπορίνες και πλέον του 50% έχει αναφερθεί ότι έχουν διασταυρούμενη ευαισθησία μεταξύ πενικιλλινών και καρβαπενέμων.^4,5,6 Συχνά, όταν οι ασθενείς έχουν την ετικέτα αλλεργίας στην πενικιλλίνη ή σε άλλο αντιβιοτικό της βήτα-λακτάμης, οι ιατροί συνιστούν να μην λαμβάνουν οποιοδήποτε αντιβιοτικό της βήτα-λακτάμης.^1,6 Αυτή η στρατηγική συχνά θα οδηγήσει στην εφαρμογή υποθεραπευτικών σχημάτων, συμπεριλαμβάνουσα θεραπείες οι οποίες μπορεί να είναι κατώτερες των καθιερωμένων σχημάτων που βασίζονται στις βήτα-λακτάμες ή θεραπείες που μπορεί να έχουν μη απαραίτητο εύρος ή ακαταλλήλως στενό φάσμα δραστικότητας. Το ιστορικό της υπερεκτιμήσεως της διασταυρούμενης ευαισθησίας μεταξύ των ομάδων της βήτα-λακτάμης είναι ανακριβές και βασίζεται σε ατελείς μεθοδολογίες.⁶

Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ιατροί είναι πολύ πιθανόν να συνταγογραφούν αντιμικροβιακά από άλλες τάξεις όταν οι ασθενείς έχουν κατοχυρωμένη αλλεργία στην πενικιλλίνη ή κεφαλοσπορίνη.⁶ Τα μη βήτα-λακταμικά μπορεί να είναι ολιγότερο αποτελεσματικά, περισσότερο τοξικά, ευρυτέρου φάσματος, περισσότερο δαπανηρά και πολύ πιθανόν να προκαλέσουν λοίμωξη ή αποικισμό με ανθεκτικούς μικροοργανισμούς.^6,7 Η ανακριβής κατοχύρωση της αλλεργίας στην πενικιλλίνη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες εκβάσεις των ασθενών. Για παράδειγμα, μια μελέτη έδειξε ότι ασθενείς με κατοχυρωμένη αλλεργία στην πενικιλλίνη κατά την εισαγωγή είχαν μεγαλύτερο χρόνο νοσηλείας στο νοσοκομείο και μεγαλύτερη πιθανότητα να εκτεθούν σε λοίμωξη με το Clostridium difficile και  εντερόκοκκο ανθεκτικό στην βανκομυκίνη.⁴ Επιπλέον αυτοί είχαν αυξημένη επίπτωση συχνότητας για λοιμώξεις δευτεροπαθείς του C. Difficile, εντερόκοκκο ανθεκτικό στην βανκομυκίνη και Staphylococcus aureus ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη.⁴

Πρακτικά, έχει επέλθει αλλαγή επειδή οι αλλεργίες έχουν καλύτερα κατανοηθεί και ο ρόλος της χημικής κατασκευής επί της πιθανότητας της διασταυρούμενης αντιδράσεως είναι τώρα καλύτερα κατανοητός. Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η αλλεργική διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ πενικιλλινών και άλλων βήτα-λακτάμων είναι πολύ χαμηλότερη έναντι των προηγούμενων εκτιμήσεων.^3,5,8

Ο καθορισμός της φύσης της αντίδρασης του ασθενούς αποτελεί ένα σημαντικό βήμα στη διαφορική διάγνωση μεταξύ αλλεργικής αντίδρασης και ανεπιθύμητης φαρμακευτικής αντίδρασης όπως είναι η ναυτία, έμετος, διάρροια και κεφαλαλγία.⁵ Οι ανοσολογικές αντιδράσεις στα φάρμακα γενικότερα ταξινομούνται σύμφωνα με την κατά Coombs και Gell ταξινόμηση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας.⁵ Η έναρξη και εκδήλωση της αντίδρασης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στην ταξινόμηση της αντίδρασης και καθορισμό κατά πόσον ή όχι το βήτα-λακταμικό αντιβιοτικό μπορεί να χρησιμοποιηθεί (Πίνακας 2). Ο τύπος-1 αμέσων αντιδράσεων υπερευαισθησίας είναι αντιδράσεις μέσω της ανοσοσφαιρίνης Ε (IgE) και είναι οι μόνες αληθείς αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά τις οποίες θα πρέπει να εξετάζεται ο πιθανός κίνδυνος της διασταυρούμενης αντιδράσεως μεταξύ των βήτα-λακτάμων.^5,6 Ο τύπος-1 αμέσων αντιδράσεων υπερευαισθησίας συνήθως παρατηρείται εντός 1 ώρας από της επιθέσεως και τυπικά εκδηλώνεται ως αναφυλαξία, βρογχόσπασμος, αγγειοοίδημα, συριγμός, υπόταση, κνίδωση ή κνιδωτικό εξάνθημα. Η συχνότητα αυτών των αντιδράσεων είναι πολύ χαμηλή.⁹

Διασταυρούμενη Αντίδραση των Αντιβιοτικών της Βήτα-Λακτάμης: Τα σύγχρονα δεδομένα δείχνουν ότι η συχνότητα της διασταυρούμενης αντίδρασης μεταξύ πενικιλλινών και κεφαλοσπορινών είναι χαμηλή, πιθανώς μικρότερη του 1% και καθορίζεται από την ομοιότητα των πλαγίων αλύσεων και όχι από την κατασκευή της βήτα-λακτάμης¹⁰ και ειδικότερα στις πλάγιες αλύσεις κατά τη C-3 ή C-7 θέση.

Βήτα-λακτάμες με παρόμοιες πλάγιες αλύσεις κατά την 7-θέση του βήτα-λακταμικού δακτυλίου συμπεριλαμβάνουν τις ακόλουθες:

• Πενικιλλίνη G, αμπικιλλίνη, αμοξυκιλλίνη, κεφαλεξίνη, κεφραδίνη, κεφακλόρη, κεφαδροξίλη, κεφπροζίλη, κεφοταξίμη, κεφτριαξόνη, κεφτιζοξίμη και κεφεπίμη.

Βήτα-λακτάμες με παρόμοιες πλάγιες αλύσεις κατά την 3-θέση του βήτα-λακταμικού δακτυλίου συμπεριλαμβάνουν τις ακόλουθες:

• Κεφαλεξίνη, κεφαδροξίλη, κεφαλοθίνη, κεφουροξίμη, κεφοξιτίνη, κεφτιζοξίμη και κεφιξίμη.

Φαίνεται ότι η διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ πενικιλλινών και κεφαλοσπορινών είναι πολύ πιθανότερο να συνδυάζεται με την παρόμοια κατασκευή των πλαγίων αλύσεων παρά με τον δακτύλιο της βήτα-λακτάμης καθ’ εαυτόν.¹¹ Για παράδειγμα, η αμοξυκιλλίνη έχει πλάγια άλυσο παρόμοια προς τις κεφαλοσπορίνες πρώτης γενιάς κεφαδροξίλη και κεφπροζίλη, ενώ η αμπικιλλίνη έχει παρόμοια πλάγια άλυσο προς τις κεφαλοσπορίνες πρώτης γενιάς κεφαλεξίνη και κεφραδίνη, όπως επίσης με την δευτέρας γενιάς κεφαλοσπορίνη, κεφακλόρη. Αυτή είναι σε άμεση αντίθεση προς τις κεφαλοσπορίνες τελευταίας γενιάς, όπου υπάρχει μικρή έως ουδεμία ομοιότητα της πλάγιας αλύσου προς αυτές των πλαγίων αλύσεων που φαίνονται στην ομάδα των πενικιλλινών.^11,12 Ο κίνδυνος της διασταυρούμενης αντίδρασης μπορεί να παραμένει ενδιαφέρων ακόμη και με διαφορετικές πλάγιες αλύσεις. Όθεν, είναι φρόνιμο να αποφεύγονται οι άλλες βήτα-λακτάμες σε ασθενείς με ιστορικό μέσω IgE ή όχι μέσω IgE σοβαρών αντιδράσεων στην πενικιλλίνη, ειδικότερα επί απουσίας δερματικής δοκιμασίας ή κατοχυρωμένης επιτυχούς λήψεως των άλλων βήτα-λακτάμων. Η διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ των κεφαλοσπορινών είναι χαμηλή λόγω της χαμηλής ετερογονικότητας των πλαγίων αλύσεων στις C-3 και C-7 θέσεις.^5,13 Πάντως, εάν ο ασθενής έχει αλλεργία στις κεφαλοσπορίνες, μπορεί να λάβει άλλη κεφαλοσπορίνη που έχει διαφορετικές πλάγιες αλύσεις στις θέσεις C-3 και C-7.¹³

Η κεφαζολίνη δεν αναμένεται να έχει διασταυρούμενη αντίδραση με οποιαδήποτε πενικιλλίνη ή κεφαλοσπορίνη καθόσον δεν έχει σχέση με τον πλάγιο δακτύλιο με οποιαδήποτε βήτα-λακτάμη.¹⁴

Σε μια μεγάλη αναδρομική μελέτη σε νοσοκομειακούς ασθενείς που αυτο-ανέφεραν μη-σοβαρά μη-τύπου I αλλεργική αντίδραση στην πενικιλλίνη βρέθηκε ότι η χορήγηση πλήρους δόσεως θεραπείας με κεφεπίμη, κεφτριαξόνη και μεροπενέμη, η παρατηρηθείσα συχνότητα των αλλεργικών αντιδράσεων ήταν χαμηλή και οι αντιδράσεις ήταν ήπιες. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι για την κεφεπίμη, κεφτριαξόνη και μεροπενέμη μπορεί να εξετάζεται η χρήση των σε άλλους ασθενείς με αυτο-αναφορά μη τύπου I αλλεργίας στην πενικιλλίνη.¹⁵

Όσον αφορά τις καρβαπενέμες, η ολική συχνότητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας που παρατηρείται στο γενικό πληθυσμό είναι μικρότερο του 3%. Οι καρβαπενέμες και πενικιλλίνες δεν έχουν μερίδιο στις πλάγιες αλύσεις. Όθεν, η πρωτογενής δομική ομοιότητα η οποία μπορεί να συμμετέχει στη διασταυρούμενη αλλεργική ευαισθησία προς την πραγματική αλλεργία στην πενικιλλίνη είναι η μοριακή επιφάνεια.¹⁷ Στην πρώτη μελέτη που επιχείρησε να εκτιμήσει την πιθανή συχνότητα διασταυρούμενης αντίδρασης από την αλλεργία στην πενικιλλίνη στις καρβαπενέμες (ιμιπενέμη) το 1988 και η οποία περιελάμβανε 59 ασθενείς βρέθηκε ότι η συχνότητα της διασταυρούμενης αντίδρασης στην ιμιπενέμη ήταν 25,6% για τους ασθενείς με αναφερόμενη αλλεργία στην πενικιλλίνη και 47% σε αυτούς με επιβεβαιωμένη αλλεργία στην πενικιλλίνη.¹⁸ Μετά την αρχική μελέτη, οι περισσότερες μελέτες με διαφορετικούς σχεδιασμούς, μεθοδολογίες και πληθυσμούς ασθενών έχουν βρει ότι η συχνότητα της διασταυρούμενης αντίδρασης ήταν περίπου μεταξύ 0,9% και 11%.¹⁸ Από αυτά τα δεδομένα προκύπτει ότι η συχνότητα της πραγματικής διασταυρούμενης αντίδρασης στις καρβαπενέμες σε ασθενείς που είναι αλλεργικοί στην πενικιλλίνη φαίνεται ότι είναι πολύ χαμηλή.

Η αζτρεονάμη είναι ένα αντιβιοτικό της κατηγορίας των μονομπακτάμων που περιέχουν τον δακτύλιο της βήτα-λακτάμης. Η αζτρεονάμη έχει χαμηλή ανοσογονικότητα και συνοδεύεται με ολιγότερες αλλεργικές αντιδράσεις συγκριτικά με άλλες βήτα-λακτάμες. Αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς αλλεργικούς στις άλλες βήτα-λακτάμες λόγω των διαφορών στη χημική κατασκευή. In vitro δερματικές δοκιμασίες και πρόκληση του ασθενούς σε γενόμενες μελέτες δεν βρήκαν ότι υπάρχει κίνδυνος διασταυρούμενης αντίδρασης με άλλες βήτα-λακτάμες.¹⁹ Εξαίρεση αυτού του κανόνα φαίνεται ότι είναι η κεφταζιδίμη, η οποία έχει παρόμοια πλάγια άλυσο προς την αζτρεονάμη και κατά συνέπεια ο κίνδυνος διασταυρούμενης αντίδρασης μεταξύ αζτρεονάμης και κεφταζιδίμης υπάρχει και θα πρέπει να αποφεύγεται.¹⁹

Συστάσεις: Προ της θεραπείας των ασθενών με οξείες λοιμώξεις και αναφερόμενη αλλεργία στην πενικιλλίνη, θα πρέπει να ληφθεί λεπτομερές ιστορικό όσον αφορά την αλλεργία του ασθενούς. Ενδεικτικά αναφέρονται ορισμένα ερωτήματα που θα πρέπει να υποβληθούν στον ασθενή:

• Σε ποια ηλικία εμφάνισε ο ασθενής την αλλεργία;
• Μπορεί ο ασθενής να περιγράψει την αντίδραση;
• Πότε παρατηρήθηκε η αντίδραση; Μετά τη δόση; Μετά τη δέκατη δόση;
• Πώς χορηγήθηκε  η πενικιλλίνη; Από το στόμα; Ενδοφλεβίως; Μήπως ο ασθενής ελάμβανε οποιοδήποτε άλλο φάρμακο τον αυτό χρόνο;
• Όταν η πενικιλλίνη διεκόπη, τι συνέβη;
• Έκτοτε ο ασθενής έχει λάβει πενικιλλίνη ή κεφαλοσπορίνη;

Γενικότερα, ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα σταθερά με την άμεση ή επιταχυνόμενη αντίδραση στην πενικιλλίνη δεν θα πρέπει να λάβουν οποιαδήποτε πενικιλλίνη, εκτός εάν αυτοί υποβληθούν σε απευαισθητοποίηση. Για ασθενείς με ύποπτο ή αποδεδειγμένο ιστορικό IgE αντιδράσεως στην πενικιλλίνη, οι κλινικοί θα πρέπει να εξετάζουν τη χορήγηση εναλλακτικού αντιβιοτικού ή να προχωρούν στην απευαισθητοποίηση εάν δεν είναι διαθέσιμα εναλλακτικά αντιβιοτικά. Για ασθενείς με ιστορικό μη-IgE αντιδράσεως, η πιθανότητα προκλήσεως αλλεργίας στην βήτα-λακτάμη θα πρέπει να βασίζεται στην βαρύτητα της αντιδράσεως και την ομοιότητα της πλαγίας αλύσου του παράγοντα. Για ασθενείς με ιστορικό με σοβαρή μη IgE αντίδραση, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson ή αιμολυτική αναιμία, θα πρέπει να συνιστάται η χρήση εναλλακτικής κλάσεως αντιβιοτικού. Για ασθενείς με ιστορικό με μη σοβαρή, μη IgE αντίδραση στις πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες και καρβαπενέμες είναι ανάγκη να αποφεύγονται. Πάντως, θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση παραγόντων με διαφορετικές πλάγιες αλύσεις.²⁰

Συμπέρασμα

Η πραγματική συχνότητα της διασταυρούμενης αντίδρασης από τις πενικιλλίνες στις κεφαλοσπορίνες και καρβαπενέμες φαίνεται ότι είναι χαμηλή. Όθεν, στις κλινικές καταστάσεις όπου ελλείπει η αξιολόγηση της αλλεργικής δερματικής δοκιμασίας δια μέσου της θεώρησης του κινδύνου έναντι του οφέλους της εκθέσεως στην κεφαλοσπορίνη ή καρβαπενέμη θα πρέπει να εξετάζεται προ της χορηγήσεώς των η ύπαρξη ιστορικού αλλεργίας των ασθενών  στην πενικιλλίνη. Εξαιρέσει των περιπτώσεων της IgE ή σοβαράς μη IgEαλλεργίας, άλλες βήτα-λακτάμες δεν θα πρέπει να αποφεύγονται και ο κίνδυνος της διασταυρούμενης αντιδράσεως μπορεί έτι περαιτέρω να ελαττωθεί δια της χρήσεως παραγόντων με διαφορετικές πλάγιες αλύσεις. Η αζτρεονάμη στερείται διασταυρούμενης αντίδρασης προς τα άλλα αντιβιοτικά της βήτα-λακτάμης και μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς με αλλεργία στα αντιβιοτικά της βήτα-λακτάμης με εξαίρεση τους ασθενείς αλλεργικούς στην κεφταζιδίμη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Arroliga ME, Pien L. Penicillin allergy: consider trying penicillin again. Cleve Clin J Med 2003; 70: 313-314, 317-318.
2. Albin S, Agarwal S. Prevalence and characteristics of reported penicillin allergy in an urban adult population. Allergy Asthmas Proc 2014; 35: 489-494.
3. Solensky R. Allergy to b-lactam antibiotic. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1442-1448.
4. Macy E, Contreras R. Health care use and serious infection prevalence associated with penicillin “allergy” in hospitalized patients: A cohort study. J Allergy Clinh Immunol 2014; 133: 790-796.
5. Lagare-Wiens P, Rubinstein E. Adverse reactions to b-lactam antimicrobials. Exp Opin Drug Saf 2012; 11: 381-389.
6. Stokes S, Tankesle M. HIV: Practical implications for the practicing allergic-immunologist. Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 107: 1-8.
7. Trubiano J, Phillips E. Antimicrobial stewardship’s new weapon? A review of antibiotic allergy and pathways to ‘de-labeling’. Curr Opin Infect Dis 2013; 26: 526-537.
8. Javadi M, Gholami K, Torkamandi H, Hayatshahi A. Peniccilin allergy and cross-reactivity with other beta-lactams. J Pharm Care 2013; 1: 29-32.
9. Romano A, Caubet JC. Antibiotic allergies in children and adults: From clinical symptoms to skin testing and diagnosis. J ALLERGY Clin Immunol Pract 2014; 2: 3-12.
10. Gruchalla RS, Pirmohamed M. Antibiotic allery. N Engl J Med 2006; 354: 601-609.
11. Lee QU. Use of cephalosporins in patients with immediate penicillin hypersensitivity: cross-reactivity revisited. Hong Kong Med J 2014; 5: 428-436.
12. Solensky R. Penicillin-allergic patients: Use of cephalosporins, carbapenems, and monobactames. UpToDate 2016.
13. Kelkar PS, Li JTC. Cephalosporin allergy. N Engl J Med 2001; 345: 804-809.
14. Terico AT, Gallagher JC. Beta-lactam hypersensitivity and cross-reactivity. J Pharm Pract 2014; 6: 530-544.
15. Crotty DJ, Chen XJ, Scipione MR. Allergic reactions in hospitalized patients with a self-reported allergy who receive a cephalosporin medication. J Pharm Pract 2017; 30: 42-48.
16. Prescott WA Jr, DePestel DD, Ellis JJ, Regal RE. Incidence of carbapenem-associated allergic-type reactions among patient with versus patients without a reported penicillin allergy. Clin Infect Dis 2004; 38: 1102-1107.
17. Frumin J, Gallagher JC. Allergic cross-sensitivity between penicillin, carbapenem, and monobactams: what are the chances? Ann Pharmacother 2009; 43: 304-315.
18. Saxon A, Adelman DC, Patel A, et al. Imipenem cross-reactivity with penicillin in humans. J Allergy Immunol 1988; 82: 213-217.
19. Zagursky RJ, Pichichero ME. Cross reactivity in b-lactam allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6: 72-81.
20. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Drug therapy: an update practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105: 259-273.