Ανασκόπηση και Ενημερώσεις Σχετικά με την Υπέρταση στην Αποφρακτική Άπνοια Ύπνου

Masood Ahmad¹, Devan Makati¹ and Sana Akbar²

¹Department of Medicine, West Virginia University School of Medicine, Morgantown, WV, USA

²Department of Medicine, Division of Nephrology, West Virginia University School of Medicine, Morgantown, WV, USA

Η αποφρακτική άπνοια ύπνου (ΑΑΥ) είναι μια διαδεδομένη διαταραχή ύπνου στον 21ο αιώνα, όπως επίσης και η υπέρταση (AY), με την αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης της παχυσαρκίας. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ισχυρή σχέση της AAY με καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Υπάρχουν πολλαπλές ενδείξεις που υποστηρίζουν τη σχέση μεταξύ AAY και υπέρτασης (AY). Η παθοφυσιολογία της AY στην AAY είναι πολύπλοκη και εξαρτάται από διάφορους παράγοντες όπως ο τόνος του συμπαθητικού, το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και τα αλλοιωμένα αντανακλαστικά των τασεοϋποδοχέων. Η θεραπεία της AAY είναι πολυπαραγοντική και κυμαίνεται από την CPAP έως τις από του στόματος συσκευές, τις τροποποιήσεις στον τρόπο ζωής και τα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Η AAY και η AY χρειάζονται άμεση διάγνωση και θεραπεία για την αντιμετώπιση της αυξανόμενης καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας λόγω αυτών των δύο οντοτήτων.

1. Εισαγωγή

Η αποφρακτική άπνοια ύπνου (AAY) είναι μια ιδιαίτερα διαδεδομένη διαταραχή ύπνου που επηρεάζει το 15 έως 24% όλων των ενηλίκων¹. Χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια κατάρρευσης της αναπνοής των ανώτερων αεραγωγών κατά τη διάρκεια του ύπνου τα οποία προκαλούν μείωση της αναπνοής (υπόπνοια) ή διακοπή (άπνοια) η οποία προκαλεί παροδική υποξαιμία και υπερκαπνία. Τα περισσότερα επεισόδια άπνοιας αποτρέπονται από την στιγμιαία αφύπνιση από τον ύπνο και την επακόλουθη περίοδο σύντομου υπεραερισμού. Αυτη η διαρκής κατάτμηση του ύπνου προκαλεί υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, κόπωση, πονοκεφάλους και μειωμένη συγκέντρωση. Η σοβαρότητα του συνδρόμου αποφρακτικής άπνοια ύπνου (AAYS) ταξινομείται με βάση τον δείκτη άπνοιας-υπόπνοιας (αριθμός επεισοδίων άπνοιας / υπόπνοιας ανά ώρα): 5-15 ήπια, 15-30 μέτρια, 30 ή περισσότερα σοβαρή.

Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την AAY είναι η παχυσαρκία, το ανδρικό φύλο και η μεγάλη ηλικία¹. Δεδομένου ότι αυτές οι παθήσεις πολλές φορές προδιαθέτουν και συμβαδίζουν με την υπέρταση^2,3, μπορεί να προκαλέσουν σύγχυση στον προσδιορισμό των ανεξάρτητων επιδράσεων της AAY στην ανάπτυξη της υπέρτασης. Ωστόσο, υπάρχουν ολοένα και περισσότερες ενδείξεις ότι το σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας ύπνου (AAYS) συνδέεται ανεξάρτητα με σημαντική καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα, όπως ισχαιμική καρδιακή νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια, αρρυθμίες, νόσο μεγάλων αγγείων και εγκεφαλικές αγγειακές παθήσεις^4-6. Υπάρχει επίσης αυξημένη συχνότητα νυκτερινών καρδιαγγειακών επεισοδίων όπως στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου και αιφνίδιος καρδιακός θάνατος, πιθανότατα δευτερογενώς από αρρυθμίες που προκλήθηκαν από νυχτερινές αιχμές κατεχολαμινών^7,8. Οι οξείες αυτόνομες και καρδιοπνευμονικές διαταραχές που σχετίζονται με επαναλαμβανόμενα νυχτερινά επεισόδια άπνοιας μπορούν να οδηγήσουν σε παρατεταμένη ημερήσια υπέρταση, ανεξάρτητα από άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για υπέρταση^9-12.

Πολλές μελέτες έχουν δείξει τη σχέση μεταξύ της αυξημένης αρτηριακής πίεσης και της αυξημένης καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν ενοχοποιήσει την ισχυρότερη συσχέτιση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με αυξημένες περιπατητικές μετρήσεις της πίεσης του αίματος (ABPM), λόγω των αυξημένων νυχτερινών αναγνώσεων της αρτηριακής πίεσης. Η αυξημένη νυκτερινή αρτηριακή πίεση όπως παρατηρείται με τις νυκτερινές αιχμές της κατεχολαμίνης σε ασθενείς με AAYS προσθέτει στις πτωχές εκβάσεις. Τα συμπεράσματα από την μελέτη MAPEC (Monitorizacion Ambulatoria para Prediccion de Eventos Cardiovasculares) υποδεικνύουν ότι η χρονοθεραπεία με ≥1 συμβατική φαρμακευτική αγωγή για την υπέρταση με στόχο την αρτηριακή πίεση του ύπνου μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου¹³. Τα κύρια οξέα φυσιολογικά αποτελέσματα του AAYS είναι η διαλείπουσα υποξία, οι αλλαγές της ενδοπλευρικής πίεσης και η κατάτμηση του ύπνου και τα οποία προκαλούν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, συμπαθητική ενεργοποίηση, ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και αυξημένο οξειδωτικό στρες¹⁴. Όλα αυτά αυξάνουν την αρτηριακή ακαμψία και συνεπώς αυξάνουν την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.

2. Επιπολασμός

Ο επιπολασμός της AAY συνεχίζει να αυξάνεται στις ανεπτυγμένες χώρες σε συνδυασμό με την αύξηση της παχυσαρκίας. Παρόλο που ο επιπολασμός της μπορεί να ποικίλει σε διάφορους πληθυσμούς και ηλικιακές ομάδες, η AAY έχει διαπιστωθεί ότι επηρεάζει το 24% έως 26% των ανδρών και το 17% έως 28% των γυναικών μεταξύ 30 και 70 ετών^15,16. Η υπέρταση είναι επίσης μια εξαιρετικά διαδεδομένη νόσος που επηρεάζει το 26,4% όλων των ενηλίκων¹⁷.

Υπάρχουν μεγάλες επιδημιολογικές ενδείξεις που υποστηρίζουν τη σχέση μεταξύ AAY και χρόνιας υπέρτασης οι οποίες υποδηλώνουν μια αιτιατή, αμφίδρομη σχέση μεταξύ των δύο οντοτήτων. Όχι μόνο η AAY προδιαθέτει τους ασθενείς στην ανάπτυξη AY, αλλά υπάρχει επίσης μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης AAY σε υπερτασικούς ασθενείς^18-20. Ο επιπολασμός της υπέρτασης στους ασθενείς με AAY εκτιμάται μεταξύ 30 και 70%²¹. Σε ασθενείς με σοβαρή AAY, ο επιπολασμός της AY ήταν υψηλότερος (53%) σε σύγκριση με αυτούς με μέτρια AAY (46%)²⁰.

Ομοίως, ο επιπολασμός της AAY σε άτομα με υπερτασικούς παράγοντες προσδιορίζεται σε ποσοστό 30%-50%, το οποίο πιθανότατα υποτιμάται, δεδομένου ότι το AAYS είναι σημαντικά υποδιαγνωσμένο^21-23. Ο επιπολασμός αυξάνεται ουσιαστικά σημαντικά (83%) αν λάβουμε υπόψη μόνο το υποσύνολο των ασθενών με ανθεκτική υπέρταση²⁴. Στην πραγματικότητα, η AAY βρέθηκε να έχει τη μεγαλύτερη συσχέτιση με την ανθεκτική υπέρταση (64%), ακόμα περισσότερο από τον πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό (5,6%)²⁵. Μια άλλη μελέτη κατέδειξε 2,5 φορές αυξημένο κίνδυνο AAY σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση σε σχέση με άλλους υπερτασικούς ασθενείς²⁶.

Με την πάροδο των ετών, πολυάριθμες διασταυρούμενες μελέτες έχουν δημιουργήσει μια σχέση μεταξύ της AAY και της υπέρτασης, ανεξάρτητα από την ηλικία, το βάρος και άλλους συγκεχυμένους παράγοντες^27-30, ως αποτέλεσμα των οποίων η AAY αναφέρθηκε ως η πιο κοινή αιτία δευτερογενούς υπέρτασης στις κατευθυντήριες γραμμές του JNC VII³¹. Ωστόσο, μια χρονική σχέση μεταξύ των δύο που συνεπάγεται αιτιατή συνάφεια υποστηρίζεται από δύο μεγάλες διαχρονικές, προοπτικές κοχόρτης μελέτες, τη Wisconsin Sleep Cohort Study (WSCS)⁹ και τη Sleep Heart Health Study (SHHS)³². Παρόλο που και οι δύο προσδιόρισαν αυξημένες πιθανότητες εμφάνισης AY με αυξανόμενη σοβαρότητα της AAY, τα αποτελέσματα της SHHS που παρακολούθησε 2470 ασθενείς για 5 χρόνια δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά μετά την εκτίμηση της επίδρασης του BMI, ενώ τα αποτελέσματα της WSCS ανέφεραν μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση. Αυτή η διαφορά μπορεί εν μέρει να εξηγηθεί στην πράξη διότι η ομάδα SHHS ήταν πολύ μεγαλύτερη ηλικιακά από την ομάδα WSCS (μέση ηλικία 60 έναντι 47). Η συσχέτιση μεταξύ της σοβαρότητας του AAYS και της AY φαίνεται να μειώνεται με την ηλικία³³, γεγονός που επιβεβαιώνεται περαιτέρω από μια άλλη μελέτη³⁴ με ηλικία αποκοπής 60 ετών, πάνω από την οποία ο συσχετισμός μειώνεται.

Η WSCS βρήκε μια σχέση δόσης-απόκρισης με αυξανόμενη σοβαρότητα και συχνότητα εμφάνισης AY, ανεξάρτητα από συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου όπως ηλικία, φύλο, ΔΜΣ και αρχική ΑΠ. Οι ασθενείς με AHI> 15 ανέφεραν ότι είχαν 3,2 φορές μεγαλύτερες πιθανότητες εμφάνισης υπέρτασης⁹ και 4 φορές υψηλότερες πιθανότητες ανάπτυξης νυκτερινής ΑΥ³⁵ σε σύγκριση με άτομα με AHI< 5 κατά την έναρξη. Περαιτέρω προοπτικές αναλύσεις των δεδομένων WSCS υποδεικνύουν τη σύνδεση του AAYS με την ανάπτυξη κατάθλιψης³⁶ και εγκεφαλικού επεισοδίου³⁷. Μια 18ετής παρακολούθηση της θνησιμότητας στο δείγμα WSCS³⁸ έδειξε ότι ο ρυθμός θνησιμότητας από όλες τις αιτίες ήταν 3 φορές υψηλότερος και ο ρυθμός καρδιαγγειακής θνησιμότητας ήταν 5,2 φορές υψηλότερος για εκείνους με σοβαρή διαταραχή ύπνου (SDB), με AHI>30 σε σύγκριση με εκείνους χωρίς SDB. Ο λόγος κινδύνου για τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες αυξήθηκε από 3,0 σε 3,8 μετά την αποκλεισμό των ατόμων που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με CPAP.

Παρομοίως, η μελέτη Vitoria Sleep Cohort (VSC)³⁹ που παρακολούθησε ένα δείγμα 1180 ατόμων, ηλικίας 30-70 ετών για 7,5 χρόνια, περιγράφει μια θετική συσχέτιση μεταξύ περιστασιακής υπέρτασης και αύξησης της SDB, αλλά αυτή η σχέση ήταν εξασθενημένη και όχι πλέον στατιστικά σημαντική μετά τον έλεγχο της ηλικίας. Οι προσαρμογές για το φύλο, ΔΜΣ, περιφέρεια λαιμού, επίπεδο φυσικής κατάστασης, οινόπνευμα, κάπνισμα και κατανάλωση καφέ μειώθηκαν περαιτέρω στη σχέση μεταξύ της σοβαρότητας του AAYS και της AY. Η διαφορά που παρατηρήθηκε μεταξύ της WSCS, της SHHS και της VSC μπορεί να οφείλεται στις διαφορές στο δείγμα πληθυσμού και στις μεθόδους. Το δείγμα SHHS ήταν μεγαλύτερο και περισσότερο παχύσαρκο (BMI=28 έναντι 26 kg/m² στη VSC), περισσότερο υπερτασικό (51% έναντι 28% στη WSCS και 24% στη VSC) και πιο φυλετικά διαφορετικό από τα άλλα δύο. Η κοχόρτη WSCS περιελάμβανε πλέον παχύσαρκους (ΔΜΣ=29) με υψηλότερη υπεροχή των αρρένων (56% άνδρες έναντι 48% στη VSC) και αποτελείτο από έναν ενεργό πληθυσμό αντί του γενικού πληθυσμού. Ενώ οι VSC και SHHS χρησιμοποίησαν μη επιτηρούμενη πολυυπνογραφία στο σπίτι για τη διάγνωση SDB, η WSCS χρησιμοποίησε εργαστηριακή πολυυπνογραφία. Η WSCS χρησιμοποίησε ένα AHI 0 ως σημείο αναφοράς της, ενώ η SHHS χρησιμοποίησε ένα εύρος 0-4,9. Η VSC χρησιμοποίησε το 0-2.9^ο τεταρτημόριο για δείκτη αναπνευστικής διαταραχής (RDI) ως εύρος αναφοράς λόγω του γεγονότος ότι πολύ λίγοι ασθενείς έχουν πραγματικά AHI 0.

Επιπλέον, μια διασταυρούμενη μελέτη στον Καναδά έδειξε ότι η αύξηση του AHI από ένα συμβάν/ώρα συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης υπέρτασης κατά 1%²⁰. Δεδομένα από μια προοπτική μελέτη στην Ισπανία¹¹ που εξέτασε 1.889 υποκείμενα για κατά μέσο όρο 10,1 χρόνια αποκάλυψε επίσης αυξημένη συχνότητα υπέρτασης σε συμμετέχοντες που δεν έλαβαν θεραπεία με CPAP, σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν.

Οι μελέτες που βασίζονται στον πληθυσμό και οι οποίες χρησιμοποιούν 24ωρη παρακολούθηση ασθενών με ΑΠ (ABPM), έδειξαν ότι στους συμμετέχοντες με πτώση της AY<10% κατά τη διάρκεια της νύχτας (nondippers) όπως και σε εκείνους που αυξάνεται η AY τη νύχτα (risers) παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο βλάβης οργάνων⁴⁰, υψηλότερο κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου³¹, καρδιακής ανεπάρκειας⁴¹ και αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης της νεφρικής νόσου⁴² σε σύγκριση με τους υπερτασικούς ασθενείς με διατήρηση της εμβάπτισης, δηλαδή νυκτερινή μείωση της ΑΠ>10%^43,44. Μελέτες με ABPM σε ασθενείς με AAY καταδεικνύουν υψηλότερο επιπολασμό μειωμένης νυχτερινής εμβάπτισης ΑΥ σε σύγκριση με εκείνους χωρίς AAY πολυυπνογραφία⁴⁵. Μία μελέτη αποκάλυψε μια 84% επικράτηση των βυθιζομένων σε ένα δείγμα ασθενών χωρίς θεραπεία με ήπια έως σοβαρή AAY⁴⁶. Περαιτέρω ανάλυση σε ένα υποσύνολο της κοχόρτης WSCS απεικόνιζε μια θετική συσχέτιση μεταξύ του αυξημένου κινδύνου και τη βασικής γραμμή σοβαρότητας της AAY³⁵. Επιπλέον, η νυκτερινή χρήση CPAP μεταξύ των nondippers είναι πιο αποτελεσματική στη μείωση της ΑΥ από ότι τα αντιϋπερτασικά φάρμακα⁴⁷, γεγονός που υποδηλώνει τον αιτιολογικό ρόλο της AAY στην απώλεια εμβάπτισης.

Το φύλο φαίνεται να επηρεάζει την επικράτηση του AAYS και επηρεάζει τους άνδρες 8-10 φορές συχνότερα από τις γυναίκες^1,48-50 σε κλινικές μελέτες και περίπου 2-3 φορές υψηλότερα σε επιδημιολογικές μελέτες. Ο λόγος για την αυξημένη υπεροχή των αρρπαραμένει αδιευκρίνιστη, αλλά θα μπορούσε να εξηγηθεί από παράγοντες όπως η κατανομή του λίπους⁵¹, η ανατομία των ανώτερων αεραγωγών⁵², η κατασκευή του κρανίου⁵³ και η ορμονική διακύμανση μεταξύ των φύλων^54-56. Οι γυναίκες με AAY τείνουν να εμφανίζουν τυπικά συμπτώματα όπως ροχαλητό, άπνοια και υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας (EDS) λιγότερο συχνά από τα άτυπα συμπτώματα όπως κόπωση, κατάθλιψη και άγχος⁵⁷ και έχουν χαμηλότερο AHI, συνήθως περιορισμένο στον ύπνο REM⁵⁸. Έτσι, η AAY μπορεί να υποβαθμιστεί σε μεγάλο βαθμό στις γυναίκες λόγω της διαφορετικής παρουσίασης⁴⁸. Παρά τον υψηλό επιπολασμό του AAYS που παρατηρήθηκε στους άνδρες, η επίδραση του φύλου σε επεισόδιο AY στην AAY ήταν σχετικά ασυνεπής⁵⁹. O Hedner και συνεργάτες⁶⁰ διερεύνησαν τη σχέση μεταξύ AAY και κινδύνου υπέρτασης και διαπίστωσαν ότι ο λόγος πιθανοτήτων για υπέρταση αυξήθηκε από 1,0 έως 2,1 (95% CI: 0,9-4,5) και από 1,0 έως 3,7 (95% CI: 1,7-8,2) στους άνδρες, αλλά όχι στις γυναίκες όπου το OR αυξήθηκε από 1,0 έως 1,8 (95% CI: 0,8-3,9) και 1,0 έως 1,6 (95% CI: 0,7-3,5).

3. Παθοφυσιολογία της AY στην AAY

Η παθοφυσιολογία της υπέρτασης στην AAY είναι πολύπλοκη και εξαρτάται από διάφορους παράγοντες όπως ο τόνος του συμπαθητικού, η περιφερική αγγειοσυστολή, η αυξημένη δραστηριότητα ρενίνης-αγγειοτενσίνης και τα μεταβληθέντα αντανακλαστικά των τασεοϋποδοχέων. Η διαλείπουσα άπνοια προκαλεί υποξαιμία, η οποία διεγείρει τους χημειοϋποδοχείς του σώματος της καρωτίδας προκαλώντας αντανακλαστική συμπαθητική διέγερση των μυελώδων καρδιοαναπνευστικών κέντρων. Οι νυχτερινές αιχμές της κατεχολαμίνης προκαλούν μια νυχτερινή αύξηση του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης που είναι πιο εμφανής κατά τη διάρκεια του μεταπνοϊκού υπεραερισμού, ανερχόμενη σε 240/130mmHg^61,62. Η νυχτερινή αύξηση της ΑΥ εμφανίζεται σε πολλές περιπτώσεις ως αποτυχία όπου κανονικά παρατηρείται το φαινόμενο “εμβάθυνση”⁶³ και σε άλλες περιπτώσεις περιλαμβάνει καρδιαγγειακά συμβάματα όπως σπασμό των στεφανιαίων, στηθάγχη και αρρυθμίες.

Ο Tamisier και συνεργάτες⁶⁴ στη μελέτη τους διαπίστωσαν ότι η διαλείπουσα υποξία αύξησε σημαντικά την ημερήσια περιπατητική αρτηριακή πίεση μετά από μία νυκτερινή έκθεση (3mm για τη μέση διαστολική) και περαιτέρω αύξηση των ημερήσιων πιέσεων μετά από 2 εβδομάδες έκθεσης (8mmHg συστολική και 5mmHg διαστολική) με εμφανείς αλλαγές είτε στη αγγειακή αντιδραστικότητα είτε σε συστηματικούς φλεγμονώδεις δείκτες. Η μελέτη αξιολόγησε επίσης τη δραστηριότητα των συμπαθητικών νεύρων των μυών (MSNA) και διαπίστωσε ότι η MSNA αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της έκθεσης, ενώ ο έλεγχος των τασεοϋποδοχέων  της συμπαθητικής εκροής μειώθηκε, υποδηλώνοντας έτσι ότι η συμπαθητική ενεργοποίηση που προκαλείται από τη διαλείπουσα υποξία συμβάλλει πιθανότατα στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης ως αποτέλεσμα της μειωμένης αναστολής του τασεοϋποδοχικού αντανακλαστικού.

Εκτός από την αυξημένη συμπαθητική απόκριση στην υποξία, υπάρχει επίσης ταυτόχρονη αντανακλαστική διέγερση των αναπνευστικών κέντρων η οποία προκαλεί αυξημένο βάθος και συχνότητα αναπνοής. Η πλήρωση του πνεύμονα διεγείρει αναμφισβήτητα τους βαγοϋποδοχείς ελαττώνοντας την αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα και  διατηρώντας έτσι την αυτόνομη ομοιόσταση^65-67. Ελλείψη επαρκούς πνευμονικής έκπτυξης κατά τη διάρκεια των απνικών επεισοδίων, η συμπαθητική εκροή παραμένει ανεξέλεγκτη με αποτέλεσμα την υπερβολική συμπαθητική ανταπόκριση στην υποξαιμία. Αυτή η ενισχυμένη χημειοαντανακλαστική ευαισθησία προκαλεί αύξηση του τόνου του συμπαθητικού στην AAY, η οποία παραμένει κατά τη διάρκεια της ημέρας ακόμη και χωρίς την υποξία^68,69. Εκτός από τα μειωμένα αντανακλαστικά του υποδοχέα του πνεύμονα και του τασεοϋποδοχικού αντανακλαστικού, παρατηρείται αυξημένη μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας και αυξημένη μεταβλητότητα της AY στο AAYS⁷⁰, γεγονός που αποτελεί ένδειξη υποκείμενης αυτόνομης δυσλειτουργίας⁷¹ και είναι ένας προγνωστικός δείκτης για την ανάπτυξη υπέρτασης⁷² και πιθανής καρδιαγγειακής νόσου⁷³. Συνδέεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο βλάβης των τελικών οργάνων σε άτομα με υπέρταση⁷⁴ και ανεπιθύμητες εκβάσεις σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο⁷⁵.

Το AAYS προκαλεί διαλείπουσα αρνητική ενδοθωρακική πίεση, η οποία σε συνδυασμό με τις παροδικές νυχτερινές αιχμές της κατεχολαμίνης, προκαλεί βαθιά μηχανική καταπόνηση στην καρδιά με συνέπεια σταδιακή υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και κολπική αναδιαμόρφωση αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας και αρρυθμιών όπως κολπική μαρμαρυγή⁷⁶ ακόμη και εν απουσία διαρκούς ημερήσιας υπέρτασης, όπως εκτιμήθηκε με 24ώρη ABPM.

Η μειωμένη συμπαθητική και αυξημένη παρασυμπαθητική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια του ύπνου NREM που περιλαμβάνει την πλειονότητα του χρόνου ύπνου, συμβάλλει στην φυσιολογική κιρκαδική μεταβολή της αρτηριακής πίεσης, προκαλώντας «εμβάθυνση» τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής ΑΥ τη νύχτα, περίπου κατά 10-15%^77,78. Ο NREM διασταυρώνεται με ύπνο REM και χαρακτηρίζεται από κυρίαρχη συμπαθητική δραστηριότητα και παροδικές νυχτερινές αυξήσεις της ΑΥ. Η γενικευμένη ατονία των σκελετικών μυών στον ύπνο REM προδιαθέτει τον ήδη ευαίσθητο αεραγωγό σε ασθενείς με AAYS να καταρρεύσουν, επιδεινώνοντας τα απνικά επεισόδια και εντείνοντας περαιτέρω τη νυκτερινή συμπαθητική υπερκινητικότητα.

Η υποτροπιάζουσα νυχτερινή υποξαιμία και η μετέπειτα επαναοξυγόνωση αυξάνει το οξειδωτικό στρες στον οργανισμό, όπως και ο ισχαιμικός τραυματισμός επανέγχυσης, προκαλώντας απελευθέρωση των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, φλεγμονωδών κυτταροκινών και αγγειοδραστικών ουσιών, προκαλώντας έτσι ενδοθηλιακή βλάβη^79-82. Σε μερικές μελέτες οι ασθενείς με AAYS επέδειξαν εξασθενημένη απόκριση των μικρών αγγείων στα αγγειοδιασταλτικά όπως η ακετυλοχολίνη^79,83. O Carlson και συνεργάτες⁸³ κατέδειξαν στη μελέτη τους ότι η ροή αίματος από το αντιβράχιο μετά την ακετυλοχολίνη μειώθηκε σε AAY ασθενείς συγκριτικά με τους ελέγχους, αλλά δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των υπερτασικών και των νορμοτασικών ατόμων. Ωστόσο, αυτό το συμπέρασμα δεν συμφωνεί με άλλες μελέτες⁸⁴. Οι ασθενείς με AAYS βρέθηκαν επίσης να έχουν μειωμένα επίπεδα του αγγειοδιασταλτικού μονοξειδίου του αζώτου, όπου ο βαθμός μείωσης των επιπέδων είναι συνεπής με τη σοβαρότητα του AAYS⁸⁵ και ανταποκρίνεται επίσης στη θεραπεία με CPAP⁸⁶.

Τα επίπεδα της ενδοθηλίνης έχουν δειχθεί ότι αυξάνονται στην υποξία σε in vitro μελέτες⁸⁷. Οι ασθενείς με AAYS βρέθηκαν να έχουν υψηλά επίπεδα ενδοθηλίνης-1 νυκτός σε σύγκριση με τους μάρτυρες⁸⁸, το μέγεθος των οποίων αντιστοιχεί στον βαθμό ανύψωσης της ΑΥ και στην αύξηση της AHI⁸⁹. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα ενδοθηλίνης αποδείχθηκε ότι μειώθηκαν μετά από θεραπεία με CPAP για 4 ώρες, εμπλέκοντας το ρόλο της ενδοθηλίνης στην παθογένεση της AY στους ασθενείς με AAY^88,89. Αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης έχουν επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με AAYS. Ασθενείς με εξασθενημένη νυχτερινή εμβάπτιση ΑΥ ανέφεραν ότι έχουν υψηλότερα επίπεδα CRP σε σύγκριση με ασθενείς με σχετικά διατηρημένη εμβάπτιση⁹⁰. Επιπρόσθετα, η στέρηση ύπνου μπορεί ανεξάρτητα να προκαλέσει συστηματική φλεγμονή^91,92. Ο συνεργικός συνδυασμός υποτροπιάζουσας υποξαιμίας και στέρησης ύπνου σε ασθενείς με AAYS μπορεί να προκαλέσει αυξημένη παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών, αυξημένη ρύθμιση μορίων προσκόλλησης λευκοκυττάρων^93-95, αμυλοειδές Α στον ορό⁹⁶, CRP^97,98, κυκλοφορούντες αγγειογόνους αναστολείς^99,100 και μειωμένη cGMP¹⁰¹, προδιαθέτοντας ασθενείς με AAYS σε ενδοθηλιακό τραυματισμό και δυσλειτουργία, αγγειοσυστολή και μετέπειτα αγγειακά επεισόδια (Σχήμα 1).

Η παχυσαρκία είναι ανεξέλεγκτη στους ασθενείς με AAYS και είναι ένας πολύ γνωστός ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για δυσανεξία στη γλυκόζη. Άλλοι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την αντίσταση στην ινσουλίνη περιλαμβάνουν τον ενισχυμένο συμπαθητικό τόνο που προκαλεί μειωμένα επίπεδα αδιπονεκτίνης¹⁰², υποτροπιάζουσα υποξαιμία και συσσωρευμένο χρέος ύπνου. Αρκετές μελέτες έχουν υποστηρίξει μια σύνδεση AAY με αντίσταση στην ινσουλίνη ανεξάρτητη από την παχυσαρκία¹⁰⁵, η οποία υποστηρίζεται περαιτέρω από μελέτες που παρουσιάζουν ήπια αντιστροφή της δυσανεξίας στη γλυκόζη με τη χρήση CPAP σε ασθενείς με AAY¹⁰⁶. O Seetho και συνεργάτες¹⁰⁷ ανέφεραν ότι οι ασθενείς με AAY και παχυσαρκία έχουν αυξημένη αρτηριακή δυσκαμψία που πιθανώς επηρεάζει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ανεξάρτητα από τις μεταβολικές ανωμαλίες. Η αρτηριακή δυσκαμψία συσχετίστηκε με τη μέση αρτηριακή πίεση (???? = 0.003) και την αποφρακτική άπνοια ύπνου (AHI, ???? <0.001).

Ένας άλλος μηχανισμός που συμβάλλει δυνητικά στη AY στο AAYS είναι η αυξημένη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS). Η περιοδική υποξία έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την έκφραση της αγγειοτενσίνης Ι και τη διέγερση του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο καρωτιδικό σώμα^108,109 καθώς επίσης αυξάνει τα επίπεδα ρενίνης και αλδοστερόνης σε μελέτες σε ζώα^105-108. Σε μία μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 13 μελέτες παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων Ang II σε ασθενείς με AAYS σε σχέση με τους μάρτυρες, ενώ αυξημένα επίπεδα αλδοστερόνης παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με OSH και AY σε σύγκριση με τους νορμοτασικούς ασθενείς με AAYS¹¹⁰. Αυτοί οι αυξημένοι δείκτες φαίνεται ότι μειώνονται μετά από τη θεραπεία με CPAP και την επακόλουθη μείωση της ΑΥ^111-114, υποστηρίζοντας έτσι τον αιτιατό ρόλο της ενεργοποίησης του RAAS σε υπέρταση που μεσολαβεί μετά από AAY. Αντίθετα, διαπιστώθηκε ότι η AAY είναι πιο διαδεδομένη σε ασθενείς με υπεραλδοστερονισμό από εκείνους χωρίς (18% έναντι 8,8%), ενώ οι ασθενείς με υπεραλδοστερονισμό είναι 1,8 φορές πιο πιθανό να έχουν AAY μετά την προσαρμογή τους για συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου¹¹⁵. Η υπερβολική αλδοστερόνη προκαλεί κατακράτηση υγρού η οποία, σε συνδυασμό με την μετατόπιση αυτού κατά τη διάρκεια του ύπνου, προάγει τη συσσώρευση υγρού εντός του λαιμού, προκαλώντας έτσι αυξημένη απόφραξη των άνω αεραγωγών^115-127. Το γεγονός ότι η σπειρονολακτόνη συμβάλλει στη μείωση της σοβαρότητας του AAY κατά 50% σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση αποδεικνύει περαιτέρω την πιθανή συμβολή της αλδοστερόνης στην ανάπτυξη ή επιδείνωση του προϋπάρχοντος AAYS¹²⁸.

Η σχέση μεταξύ AAY και AY φαίνεται να είναι αμφίδρομη σύμφωνα με τις επιδημιολογικές μελέτες^{118, 129}. Η ιδέα της αμοιβαίας αιτιότητας υποστηρίχθηκε από πειραματικά δεδομένα σε ζώα όπου οι οξείες αυξήσεις της ΑΠ έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν την απόφραξη των ανώτερων αεραγωγών^130-132 . Συνεπώς, παρόμοια αποτελέσματα έχουν καταδειχθεί σε ανθρώπους όπου η μεσολαβούμενη από φαινυλεφρίνη αύξηση της ΑΠ είχε ως αποτέλεσμα χαμηλότερη ημερήσια ηλεκτρομυογραφική δραστηριότητα¹³³. Οι πιθανοί μηχανισμοί που μπορούν να συμβάλουν στην κατάρρευση των ανώτερων αεραγωγών περιλαμβάνουν την ανασταλτική επίδραση της ενεργοποίησης των τασεοϋποδοχέων στον αναστολέα των ανώτερων αεραγωγών ή μια αλλαγή στην αιμάτωση του εγκεφάλου από την αύξηση της μέσης αρτηριακής πίεσης¹³⁴.

4. Θεραπεία

4.1. CPAP Θεραπεία

Ενώ η CPAP παραμένει η βασική θεραπεία για το AAYS, η επίδρασή της στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι ευμετάβλητη, πιθανότατα λόγω της πολυπαραγοντικής φύσης της υπέρτασης. Η CPAP θεραπεία έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει τη νυχτερινή συμπαθητική αύξηση και μεσολαβεί στην οξεία μείωση της νυκτερινής ΑΠ σε ασθενείς με AAYS^68,135-138. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αρκετών δοκιμών που αξιολόγησαν την επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με CPAP στην ημερήσια μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με AAYS δεν ήταν αξιοσημείωτα^10,139. Πολυάριθμες μετα-αναλύσεις^10,140-147 έχουν δείξει μόνο μια ήπια μείωση της ΑΠ, περίπου 1,3 έως 3mmHg, με CPAP. Αυτό το μέτριο αποτέλεσμα μείωσης της ΑΠ με CPAP, αν και δεν είναι συγκρίσιμο με τα αντιυπερτασικά φάρμακα, είναι σημαντικό καθώς βελτιώνει τα καρδιαγγειακά και αγγειακά εγκεφαλικά επακόλουθα μειώνοντας τη θνησιμότητα κατά 6% -8% για το εγκεφαλικό επεισόδιο και 4% -5% για την ισχαιμική καρδιοπάθεια^148,149.

Ωστόσο, η γενικευσιμότητα των αποτελεσμάτων αυτών των δοκιμών είναι περιορισμένη λόγω της μεταβλητότητας των παραγόντων που επηρεάζουν τόσο τον πληθυσμό της μελέτης (όπως η ηλικία, το φύλο, ο ΔΜΣ, η αρχική σοβαρότητα τόσο της υπέρτασης όσο και του AAY και η ταυτόχρονη χρήση αντιϋπερτασικών φαρμάκων) όσο και τη μεθοδολογία (μέγεθος δειγματοληψίας, μέθοδος αξιολόγησης της ΑΠ, χρήση εικονικού φαρμάκου για ομάδα ελέγχου, συμμόρφωση με τη CPAP θεραπεία, διάρκεια της CPAP θεραπείας που χρησιμοποιείται ανά νύχτα, συνολική διάρκεια θεραπείας και παρακολούθηση). Το μέγεθος της ελάττωσης της ΑΠ υπόκειται σε διάφορους παράγοντες όπως η συμμόρφωση με την CPAP θεραπεία^{145,146,150,151}, η διάρκεια της θεραπείας με CPAP^145,152 και η χρήση της κατά τη διάρκεια του ύπνου REM^153,146,150, η αρχική τιμή ΑΠ^145,147 και η σοβαρότητα του AAYS με αυξημένα οφέλη που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με αρχική AHI> 30^140,146 και υψηλό ΔΜΣ^141,154. Ασθενείς που εμφάνισαν υψηλότερη βασική τιμή ΑΠ, μη-θεραπευμένη υπέρταση, σχέδιο νυκτερινής υπέρτασης / μηδενικής πίεσης και ανθεκτική υπέρταση βρέθηκαν να ωφελούνται περισσότερο με τη θεραπεία CPAP^141,155-157. Η θεραπεία με CPAP παρατηρήθηκε ότι έχει μεγαλύτερη αντιϋπερτασική δράση σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση σε σύγκριση με εκείνους χωρίς^{151,156,158-161}, με μια πτώση -7,21 (95% CI, -9,04 έως -5,35, ???? <0,001, ???? 2, 58%) και -4,99 (95% CI, -6,01 έως -3,96, ???? <0,001 ???? 2, 31%) παρατηρήθηκαν σε SBP και DBP, αντίστοιχα, σύμφωνα με μια μετα-ανάλυση¹⁶². Σε ασθενείς με συνεχή χρήση της CPAP, η συνεχής χρήση της CPAP οδήγησε στην ανάκτηση του νυχτερινού σχεδίου εμβάπτισης¹⁵⁶ που βοηθά στη βελτίωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, καθώς οι ασθενείς με νυχτερινό ρυθμό ΑΠ αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο^163,164. Η HIPARCO Randomized Clinical Trial¹⁵¹ που διεξήχθη στην Ισπανία, έδειξε υψηλότερα πρότυπα εμβάπτισης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CPAP σε σύγκριση με αυτούς που δεν έλαβαν (35,9% εμβάπτιση στην ομάδα CPAP έναντι 21,6% στον έλεγχο, προσαρμοσμένο OR = 2.4; ???? = 0,02). Η μείωση της ΑΠ ήταν επίσης πιο έντονη σε ασθενείς που χρησιμοποίησαν CPAP για τουλάχιστον 4 ώρες τη νύχτα, με μια πτώση 1,3mmHg της ΑΠ που ανιχνεύτηκε ανά ώρα θεραπείας CPAP που χρησιμοποιήθηκε.

Διεξήχθη μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή¹⁵², συγκρίνοντας την επίδραση της θεραπευτικής και υποθεραπευτικής CPAP σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή AAY. Στη θεραπευτική ομάδα CPAP, η πίεση θεραπείας αυξήθηκε μέχρι την άπνοια, η υπόπνοια και το ροχαλητό παρεμποδίστηκαν κατά τη διάρκεια όλων των σταδίων του ύπνου με τον ασθενή να βρίσκεται στον ύπτια ύπτια. Η μέση αποτελεσματική πίεση θεραπείας ήταν 9,1 ± 2,3cm Η₂Ο (μεταξύ 6 έως 12cm Η₂Ο). Στην υποθεραπευτική ομάδα θεραπείας, η πίεση παρέμεινε αμετάβλητη στη χαμηλότερη δυνατή τιμή για τη συσκευή CPAP που χρησιμοποιήθηκε (3 ή 4cm H₂O). Μετά από μια μέση θεραπεία 9 εβδομάδων, πολύ σημαντικές μειώσεις στη μέση τιμή της ΑΠ (9,9 ± 11,4mmHg), τόσο στη νυκτερινή όσο και στη διάρκεια της ημέρας, συστολική και διαστολική ΑΠ (περίπου 10mmHg) παρατηρήθηκαν στη θεραπευτική ομάδα CPAP, πιθανότατα λόγω του μήκους της δοκιμής και της πίεσης της θεραπείας (σε σύγκριση με 1,3-3 mmHg στις περισσότερες δοκιμές που διαρκούν περίπου 4-6 εβδομάδες). Το γεγονός ότι προκαλεί 50% μείωση στο AHI, η υποθεραπευτική CPAP δεν ήταν αρκετά αποτελεσματική ώστε να προκαλέσει οποιαδήποτε σχετική αλλαγή στην ΑΠ(= 0,01), γεγονός που υπογραμμίζει περαιτέρω τη σημασία της εξαιρετικά αποτελεσματικής θεραπείας. Δεδομένου ότι η υπέρταση με τη μεσολάβηση AAY έχει μια χρόνια αιτιολογία που συνεπάγεται ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και καρδιαγγειακή αναδιαμόρφωση, είναι πολύ πιθανό οι ελεγχόμενες με σύντομη χρονική διάρκεια μελέτες να μην αποκαλύπτουν πλήρως τις πραγματικά δυνητικές σημαντικές συνέπειες της συνετής μακροχρόνιας θεραπείας με CPAP στην υπέρταση και τα καρδιαγγειακά επακόλουθα.

Παρά τα αυξημένα οφέλη της θεραπείας με CPAP σε εκείνους τους ασθενείς που έδειξαν μείωση κατά 50% στην ΑΗΙ μετά από CPAP θεραπεία¹⁵², αυτό το φαινόμενο φαίνεται ανεξάρτητο από τον φυσιολογικό κορεσμό του οξυγόνου μόνο του. Μια δοκιμή που συγκρίνει την CPAP έναντι της θεραπείας με οξυγόνο σε ασθενείς με AAYS έδειξε μειώσεις της ΑΠ στην ομάδα CPAP αλλά όχι στην ομάδα οξυγόνου, η οποία, παρά τη διόρθωση της νυκτερινής υποξίας, δεν μείωσε την ΑΠ¹⁶⁵.

Η CPAΡ με τη μεσολάβηση της μείωσης της ΑΠ εξαρτάται επίσης από την παρουσία ημερήσιας υπνηλίας με πολύ χαμηλότερη αποτελεσματικότητα και η οποία παρατηρήθηκε σε ασθενείς που δεν ανέφεραν EDS, παρά το γεγονός ότι είχαν σοβαρή AAY με AHI> 30 / h^154,166,167. Ακόμη και οι ασθενείς που εμφάνισαν μέτρια υποκειμενική υπνηλία ανέφεραν επίσης κάποια βελτίωση της ΑΠ με θεραπεία με CPAP¹⁶⁸. Επιπλέον, όσοι έχουν λιγότερα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ημέρας έχουν και λιγότερες πιθανότητες να ακολουθήσουν τη θεραπεία CPAP με συνεπώς λιγότερα οφέλη.

4.2. Τροποποιήσεις του Τρόπου Ζωής

Δεδομένου ότι η παχυσαρκία είναι ο μοναδικός σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για την AAY, ακόμη και οι μέτριες μειώσεις του βάρους βοηθούν στην εξασθένηση της σοβαρότητας τόσο της AAY όσο και της επαγόμενης από το AAY υπέρτασης. Σε μια μελέτη¹⁶⁹ που εξέτασε ένα δείγμα συμμετεχόντων από τη μελέτη Wisconsin Sleep Cohort Study (WSCS), η αύξηση του σωματικού βάρους κατά 10% προέβλεπε αύξηση της τάξης του 32% στο AHI και 6πλάσια αύξηση πιθανότητας εμφάνισης μέτριου έως σοβαρού SDB . Αντιστρόφως, μια απώλεια βάρους 10% προέβλεπε μείωση κατά 26% του AHI.

Δεδομένου ότι τόσο η AAY όσο και η παχυσαρκία έχουν ανεξάρτητη αιτιατή συνάφεια με την υπέρταση, θα πρέπει να συνιστάται μια ολοκληρωμένη προσέγγιση που περιλαμβάνει τροποποιήσεις του τρόπου ζωής, όπως η απώλεια βάρους σε ασθενείς με AAY που λαμβάνουν θεραπεία με CPAP και αντιϋπερτασικά. Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή ελέγχου¹⁷⁰ που αξιολόγησε την επίδραση της απώλειας βάρους και της CPAP στην AAY, οι ασθενείς σχεδιάστηκε να λάβουν θεραπεία μόνο με CPAP, παρέμβαση απώλειας βάρους ή συνδυασμένη παρέμβαση CPAP και απώλεια βάρους για 24 εβδομάδες. Η μεγαλύτερη μείωση παρατηρήθηκε στην ομάδα συνδυασμένης παρέμβασης (14,1mmHg) από ότι είτε στην ομάδα απώλειας βάρους (6,8mmHg) είτε στην ομάδα CPAP (3,0mmHg). Η συνδυασμένη θεραπεία σχετίστηκε επίσης με μια σημαντικά μεγαλύτερη πτώση της μέσης αρτηριακής πίεσης. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν τη δυνατότητα μιας συνεργικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των τροποποιήσεων του τρόπου ζωής, της απώλειας βάρους και της CPAP στη διαχείριση της υπέρτασης σε ασθενείς με AAY.

4.3. Στοματικές συσκευές

Οι στοματικές συσκευές αποτελούν συνιστώμενη εναλλακτική θεραπεία για την CPAP σε ασθενείς με ήπιο έως μέτριο AAY. Έχουν υπάρξει μόνο περιορισμένες κλινικές μελέτες σχετικά με αυτή την παρέμβαση, οι περισσότερες από τις οποίες ήταν παρατηρητικές με μικρά μεγέθη δείγματος και μικρές διάρκειες. Μια μετα-ανάλυση επτά μελετών στις οποίες συμμετείχαν 399 ασθενείς με AAYS¹⁷¹ διαπίστωσε ευεργετική επίδραση των συσκευών στοματικής χρήσης στην AP συγκρίσιμη με αυτή της CPAP. Η μέση πτώση στα SBP, DBP και ΜΑΡ αναφέρθηκε ότι είναι    -2,7mmHg (95% CI: 0,8 έως 4,6, 0 = 0,04), -2,7mmHg (95% CI: 0,9 έως 4,6, ???? = 0,004) και -2,40mmHg (95% CI: 4,01 έως 0,80, = 0,003), αντίστοιχα. Δεδομένου ότι οι περισσότερες από τις μελέτες αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν επίσης παρατηρητικές, η πραγματική επίδραση των συσκευών στοματικής χρήσης στη μείωση της AP στην AAY παραμένει συγκεχυμένη. Ο Andren και συνεργάτες¹⁷² στη μελέτη τους διαπίστωσαν ότι, σε ασθενείς με AAY και υπέρταση, η θεραπεία με στοματικές συσκευές είχε μέτρια τάση να επηρεάσει τη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η τάση ήταν ισχυρότερη απέναντι στην επίδραση της θεραπείας όταν αποκλείστηκαν οι ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση. Σύμφωνα με τη συστηματική ανασκόπηση από τους Okuno και συνεργάτες¹⁷³, αν και οι συσκευές για το στόμα έδειξαν καλή αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρά επίπεδα AAY, δεν είναι εντελώς αποτελεσματικές σε όλους τους ασθενείς. Οι μελέτες διαφέρουν ως προς το βαθμό της μεροληψίας και τους ορισμούς που εφαρμόστηκαν για την επιτυχία της θεραπείας. Τα πιο πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με στοματικές συσκευές πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς με AAY που δεν έχουν ανοχή στη θεραπεία με CPAP ή προτιμούν εναλλακτική θεραπεία επειδή οι συσκευές στοματικής οδού δεν είναι λιγότερο ευνοϊκές από την CPAP για την αρτηριακή πίεση και έχουν καλύτερη συμμόρφωση και τέλος η CPAP και οι συσκευές στοματικής χρήσης μειώνουν την πίεση του αίματος το πρωί¹⁷⁴.

4.4. Χειρουργική Ανώτερων Αεραγωγών

Οι χειρουργικές επιλογές όπως η αμυγδαλεκτομή και η σταφυλοϋπερωφαρυγγοπλαστική (UPPP) εξετάστηκαν επίσης για την επίδραση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με AAYS. Η SKUP3 τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή από τους Di Munro και συνεργάτες¹⁷⁵ έδειξε ότι η τροποποιημένη UPPP βελτίωσε σημαντικά την υπνηλία, τη νυχτερινή αναπνοή και την ποιότητα ζωής, καθώς και τη σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης μετά από χειρουργική επέμβαση σε μια επιλεγμένη ομάδα ασθενών με μέτρια έως σοβαρή AAY. Η αμυγδαλεκτομή και η αδενοειδεκτομή είναι χειρουργικές επεμβάσεις που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της AAY σε παιδιά. O Gaddam και συνεργάτες¹²⁸ κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι μεταξύ των παιδιών που υπεβλήθηκαν σε αμυγδαλεκτομή και αδενοειδεκτομή για θεραπεία AAY, τα μη παχύσαρκα παιδιά βελτιώθηκαν περισσότερο από τα παχύσαρκα παιδιά από την άποψη της αρτηριακής πίεσης με σημαντικά μειωμένο νυκτερινό δείκτη DBP (-12,0 έως 18,8, = 0,18) και πρωινό δείκτη SBP (111,1 έως 105,8 mm Hg, ???? = 0,014), δείκτης SBP (-5,4 έως -10,9, ???? = 0,008) και DBP (-12,0 έως -18,7, ???? = 0,023).

4.5. Αντιϋπερτασικά φάρμακα

Υπερτασικοί ασθενείς με ήπια έως μέτρια AAY που δεν χρειάζονται CPAP είναι ιδανικοί υποψήφιοι για υπερτασική θεραπεία, όπως επίσης και αυτοί με σοβαρό AAY που δεν ανέχονται ή δεν συμμορφώνονται με την CPAP. Λόγω της έλλειψης επαρκών αποδεικτικών στοιχείων, δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες σχετικά με το ποιά κατηγορία αντιϋπερτασικών φαρμάκων θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υπέρτασης σε ασθενείς με AAY. Υποθετικά, όμως, λόγω των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που προκαλούν και διατηρούν την AΥ στην AAY όπως η RAAS υπερδραστηριότητα, τα αντιϋπερτασικά φάρμακα που ρυθμίζουν τη δραστικότητα αυτών των συστημάτων, όπως οι β-αναστολείς και οι ανταγωνιστές αλδοστερόνης μπορεί να είναι οι καλύτερες επιλογές θεραπείας για την υπέρταση στους AAY ασθενείς. Τα επίπεδα της αλδοστερόνης είναι γενικά φυσιολογικά σε AAY εκτός από τους ασθενείς με ανθεκτική στην υπέρταση θεραπεία ή σοβαρό AAY¹⁷⁵. Ο ανταγωνιστής της αλδοστερόνης σπειρονολακτόνη ήταν πολύ αποτελεσματικός στη μείωση της σοβαρότητας του AAY¹²⁸. Οι αναστολείς ACE, οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και οι ανταγωνιστές της αλδοστερόνης έχουν μέτρια αντιϋπερτασική δράση σε μέτρια AAY. Σε σοβαρό AAY, οι ανταγωνιστές αλδοστερόνης μπορεί να είναι ακόμα πιο αποτελεσματικοί¹⁷⁶. Σε μια μελέτη¹⁷⁷ που συγκρίνει τους β-αναστολείς και τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου, 31 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για 6 εβδομάδες είτε με νεμπιβολόλη (???? = 16) είτε με βαλσαρτάνη (???? = 15). Ενώ και τα δύο φάρμακα μείωσαν αποτελεσματικά τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική ΑΠ, η νεμπιβολόλη είχε σημαντικά πιο έντονη επίδραση στη μείωση του καρδιακού ρυθμού σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη (???? <0,001), η οποία μπορεί να βοηθήσει σε ασθενείς με νυκτερινή ταχυκαρδία. Σε μελέτη του Kraiczi και συν.¹⁷⁸, οι β-αναστολείς (ατενολόλη) μείωσαν σημαντικά την νυκτερινή διαστολική και συστολική ΑΠ αποτελεσματικότερα σε σύγκριση με τους αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, τους αναστολείς ACE και τους αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτενσίνης (αλλά όχι υδροχλωροθειαζίδη). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη βαρύτητα της ημερήσιας ΑΠ και της AAY στις διάφορες κατηγορίες αντιϋπερτασικών.

Σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες, αντιϋπερτασικό φάρμακο για τη νυχτερινή μείωση της αρτηριακής πίεσης δεν έχει συσχετιστεί με οποιαδήποτε σημαντική μείωση της σοβαρότητας της διαταραχής του ύπνου, όπως μετράται με AHI, υποδηλώνοντας ότι η νυχτερινή υψηλή ΑΠ συμβάλλει μόνο ελάχιστα σε εκδηλώσεις με άπνοια και τη σοβαρότητα του AAY. Τα αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί σε όλες τις κοινώς χρησιμοποιούμενες κατηγορίες αντιϋπερτασικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των β-αναστολέων, των αναστολέων των διαύλων ασβεστίου, των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτενσίνης (ARBs), υδροχλωροθειαζίδη, μεθυλντόπα και κλονιδίνη^178-181. Ωστόσο, μία μελέτη¹³⁴ βρήκε μια ασθενή συσχέτιση μεταξύ της επίδρασης της φαρμακευτικής θεραπείας στη μείωση της νυκτερινής ΑΠ και της συχνότητας των απνικών επεισοδίων κατά τη διάρκεια του ύπνου REM σε υπερτασικούς ασθενείς με AAY, παρά τη μεταβολή του AHI κατά τη διάρκεια του ύπνου NREM ή για τη συνολική διάρκεια του ύπνου. Αυτό περαιτέρω υποστηρίζει το γεγονός ότι οποιαδήποτε πιθανή επίδραση της αυξημένης ΑΠ στην κατάρρευση των ανώτερων αεραγωγών μπορεί να εξαρτάται από το στάδιο του ύπνου. Δεδομένα από μερικές μελέτες επίσης κατέδειξαν κάποια διαφορά της άπνοιας / υπότασης μετά από θεραπεία αντιϋπερτασικής φαρμακευτικής αγωγής. Μελέτες που συγκρίνουν β-αναστολείς και ACE αναστολείς σε υπερτασικούς ασθενείς με AAY^182-184 αποκάλυψαν ότι τόσο την μετοπρολόλη όσο και η σιλαζαπρίλη στατιστικώς σημαντικά μείωσαν τόσο τη νυκτερινής ΑΠ όσο και την ΑΗΙ. Ωστόσο, σύμφωνα με μία από τις μελέτες η επίδραση της σιλαζαπρίλης παρατηρήθηκε σε όλες τις φάσεις ύπνου και ήταν συνεπώς πιο ευνοϊκή για το πρότυπο διαταραχής του ύπνου που ήταν χαρακτηριστικό της AAY σε σύγκριση με την μετοπρολόλη, το οποίο δεν προκάλεσε αλλαγές κατά τη διάρκεια του ύπνου REM¹⁸². Τα διουρητικά, ιδιαίτερα η σπειρονολακτόνη, έχουν αποδειχθεί ότι είναι το πιο ελπιδοφόρο φάρμακο που ανακουφίζει το οίδημα του φάρυγγα και τη δευτεροβάθμια αποσταθεροποίηση των ανώτερων αεραγωγών, βελτιώνοντας έτσι και τη σοβαρότητα του AAY και την AY^119,128.

Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες είχαν εξαιρετικά περιορισμένα δείγματα (12-24 ασθενείς), μεταβλητούς πληθυσμούς, βραχεία διάρκεια θεραπείας και παρακολούθησης, έλλειψη εικονικού φαρμάκου και χρησιμοποιήθηκαν μη επεμβατικές μέθοδοι για τη μέτρηση της ΑΠ. Από τη στιγμή που η AP ποικίλλει (150 έως 300mmHg), η διεισδυτική μέτρηση της ΑΠ είναι η πιο ακριβής μέθοδος για την αξιολόγηση της μέσης νυκτερινής ΑΠ σε ασθενείς με αναπνευστική διαταραχή ύπνου. Ως εκ τούτου, υπάρχει έλλειψη οριστικών συστάσεων σχετικά με τη χρήση αντιϋπερτασικών παραγόντων για τη θεραπεία της AAY.

Αντιστρόφως, υπήρξαν κάποια ενοχοποιητικά στοιχεία που συμβάλλουν στη χρήση ACE αναστολέων σε ασθενείς με υπέρταση AAY. Σύμφωνα με τον Cicolin και συν.¹⁸⁵, η εναλαπρίλη προκάλεσε ξηρό βήχα και αυξημένη φλεγμονή των ανώτερων αεραγωγών (μετρήθηκε με εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου, δείκτη φλεγμονής των αεραγωγών) προκαλώντας στη συνέχεια παροξυσμό AAY, όλα τα οποία επιλύθηκαν μετά από διακοπή της εναλαπρίλης. Οι β-αναστολείς έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν αύξηση βάρους, το οποίο μπορεί να επιδεινώσει την AAY¹⁸⁵. Επιπλέον, μια μελέτη σε 186 ασθενείς με AAY¹⁸⁶ ανέφερε σημαντική εξασθένηση του ύπνου η οποία σχετίζεται με τη χρήση αναστολέων διαύλων ασβεστίου με μείωση κατά 41 λεπτά σε συνολικό χρόνο ύπνου (???? = 0.005) και μείωση κατά 8% στην αποδοτικότητα του ύπνου (???? = 0.004). Από την άλλη πλευρά, κανένα άλλο αντιϋπερτασικό φάρμακο, όπως διουρητικά και β-αναστολείς, δεν βρέθηκε να έχει δυσμενείς επιπτώσεις στη διάρκεια του ύπνου. Παρά τα αποτελέσματα αυτά, αξίζει να σημειωθεί ότι οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες χρειάζονται πολύ χρόνο για να γίνουν αισθητές. Ως εκ τούτου, η περιορισμένη διάρκεια αυτών των μελετών δεν είναι επαρκής για να εκτιμηθεί ο πραγματικός αντίκτυπος που έχουν αυτά τα φάρμακα στην σοβαρότητα του AAY. O Walia και συνεργάτες¹⁸⁷ ανέλυσαν τα δεδομένα από τη δοκιμή HeartBEAT (Heart Biomarker Evaluation in Apnea Treatment) και διαπίστωσε ότι σε ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο ή με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο υπήρξε έντονη συσχέτιση της σοβαρής χωρίς θεραπεία AAY και της ανθεκτικής αυξημένης αρτηριακής πίεσης παρά τη θεραπεία με ένα επιθετικό σχήμα αντιϋπερτασικής φαρμακευτικής αγωγής. Έτσι, σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιηθούν ένας συνδυασμός αντιϋπερτασικών φαρμάκων και άλλες στρατηγικές όπως η CPAP.

5. Συμπέρασμα

Υπάρχουν πολλοί μηχανισμοί που μπορούν να ενισχύσουν την ανάπτυξη της υπέρτασης στην AAY, με μεγάλη ποικιλία στην ατομική ευαισθησία. Αυτές περιλαμβάνουν αυξημένο τόνο του συμπαθητικού, φλεγμονή, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, περιφερική αγγειοσύσπαση, αυξημένη RAAS και ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων. Αντιστρόφως, η οξεία αύξηση της ΑΠ μπορεί να προκαλέσει καταστολή των ανώτερων μυών των αεραγωγών. Αυτό, σε συνδυασμό με την υπερφόρτωση όγκου λόγω της αυξημένης δραστηριότητας της RAAS και της μετατόπισης του υγρού κατά τη διάρκεια του ύπνου, μπορεί να προκαλέσει οίδημα στο φάρυγγα και επακόλουθη απόφραξη των αεραγωγών, προκαλώντας έτσι AAY σε υπερτασικούς ασθενείς. Οι επιλογές θεραπείας για την AAY κυμαίνονται από χειρουργικές επιλογές όπως η αμυγδαλεκτομή και η αδενοειδεκτομή σε παιδιά έως την τροποποιημένη UPPP σε ενήλικες, σε μη επεμβατικά μέτρα όπως η θεραπεία CPAP, οι συσκευές στοματικής χρήσης και οι τροποποιήσεις του τρόπου ζωής για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. Τέλος, έχει ερευνηθεί η χρήση αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Αυτά τα μέτρα συμβάλλουν στην αντιμετώπιση των προβλημάτων της ανθεκτικής υπέρτασης που απαντούν συχνά σε ασθενείς με AAYS που συνδέεται με καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ως εκ τούτου, η AAY και η AY χρειάζονται άμεση διάγνωση και θεραπεία για να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση της αυξανόμενης καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας λόγω αυτών των δύο οντοτήτων. Η συνεχής οι πρόοδος στον τομέα της ιατρικής μπορεί να οδηγήσει σε νέες μορφές θεραπείας στο μέλλον.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. T. Young, P. E. Peppard, and D. J. Gottlieb, & quot; Epidemiology ofobstructive sleep apnea: a population health perspective, “The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 165, no. 9, pp. 1217-1239, 2002.
2. P. W. Wilson, R. B. D’Agostino, L. Sullivan, H. Parise, and W. B. Kannel, & quot; Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk; the Framingham experience, “Archives of Internal Medicine, Vol. 162, pp. 1867-1872, 2002.
3. S. Sonne-Holm, T. I. A. Sorensen, G. Jensen, and P. Schnohr, “Independent effects of weight change and attained body weight on the prevalence of arterial hypertension in obese and non-obese men, “British Medical Journal, vol. 299, no. 6702, pp. 767-770, 1989.
4. N. A. Shah, H. K. Yaggi, J. Concato, and V. Mohsenin, “Obstructive sleep apnea as a risk factor for coronary events or cardiovascular death, & quot; Sleep and Breathing, vol. 14, no. 2, pp. 131- 136, 2010.
5. D. J. Gottlieb, G. Yenokyan, A. B. Newman et al., & Quot; Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study, “Circulation, vol. 122, no. 4, pp. 352-360, 2010.
6. H. K. Yaggi, J. Concato, W. N. Kernan, J. H. Lichtman, L. M. Brass, and V. Mohsenin, & quot; Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death, “The New England Journal of Medicine, vol. 353, no. 19, pp. 2034-2041, 2005.
7. A. S. Gami, D. E. Howard, E. J. Olson, and V. K. Somers, “Daynight pattern of sudden death in obstructive sleep apnea, “The New England Journal of Medicine, vol. 352, no. 12, pp. 1206-1279, 2005.
8. F. H. Kuniyoshi, A. Garcia-Touchard, A. S. Gami et al., “Daynight variation of acute myocardial infarction in obstructive sleep apnea, “Journal of the American College of Cardiology, vol. 52, no. 5, pp. 343-346, 2008.
9. P. E. Peppard, T. Young, M. Palta, and J. Skatrud, “Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension, “The New England Journal of Medicine, vol. 342, no. 19, pp. 1378-1384, 2000.
10. J. Duran-Cantolla, F. Aizpuru, C. Martinez-Null, and F. BarbeIlla, & quot; Obstructive sleep apnea / hypopnea and systemic hypertension, & quot; Sleep Medicine Reviews, vol. 13, no. 5, pp. 323-331, 2009.
11. J. M. Marin, A. Agusti, I. Villar et al., “Association between treated and untreated obstructive sleep apnea and risk of hypertension, & quot; The Journal of the American Medical Association, vol. 307, no. 20, pp. 2169-2176, 2012.
12. M. Guillot, E. Sforza, E. Achour-Crawford et al., “Association between severe obstructive sleep apnea and arterial event hypertension in the older people population, “Sleep Medicine, vol. 14, no. 9, pp. 838-842, 2013.
13. R. C. Hermida, D. E. Ayala, M. H. Smolensky, J. R. Fernandez, A., Mojon, and F. Portaluppi, & quot; Sleep-time blood pressure: Unique & quot; sensitive prognostic marker of vascular risk and therapeutic target for prevention, & quot; Sleep Medicine Reviews, vol. 33, pp. 17- 27, 2017.
14. W. Zhang and L.-Y. And, Obstructive sleep apnea syndrome (AAYS) and hypertension: Pathogenic mechanisms and possible therapeutic approaches, “Upsala Journal of Medical Sciences, vol. 117, no. 4, pp. 370-382, 2012.
15. J. Duran, S. Esnaola, R. Rubio, and A. Iztueta, “Obstructive sleep” apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 yr, “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 163, no. 3, part 1, pp. 685-689, 2001.
16. P. E. Peppard, T. Young, J. H. Barnet, M. Palta, E. W. Hagen, and K. M. Hla, “Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults, “The American Journal of Epidemiology, vol. 177, no. 9, pp. 1006-1014, 2013.
17. P. M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds, P. Muntner, P. K. Whelton, and J. He, “Global burden of hypertension: analysis of the world data, “The Lancet, vol. 365, no. 9455, pp. 217-223, 2005.
18. T. Young, P. Peppard, M. Palta et al., & Quot; Population-based study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension, ” Archives of Internal Medicine, vol. 157, no. 15, pp. 1746-1752, 1997.
19. F. Javier Nieto, T. B. Young, B. K. Lind et al., “Association of sleep-disordered breathing sleep apnea, and hypertension in a large community-based study, “Journal of the American Medical Association, vol. 283, no. 14, pp. 1829-1836, 2000.
20. P. Lavie, P. Herer, and V. Hoffstein, “Obstructive sleep apnea syndrome as a risk factor for hypertension: population study, ” British Medical Journal, vol. 320, no. 7233, pp. 479-482, 2000.
21. E. C. Fletcher, R. D. DeBehnke, M. S. Lovoi, and A. B. Gorin, “Undiagnosed sleep apnea in patients with essential hypertension, & quot; Annals of Internal Medicine, vol. 103, no. 2, pp. 190-195, 1985.
22. D. S. Silverberg and A. Oksenberg, “It has sleep-related breathing disorders important contributing factors to the production of essential hypertension? “Current Hypertension Reports, vol. 3, no. 3, pp. 209-215, 2001.
23. A. J. Williams, D. Houston, S. Finberg, C. Lam, J. L. Kinney, and S. Santiago, & quot; Sleep apnea syndrome and essential hypertension & quot; The American Journal of Cardiology, vol. 55, no. 8, pp. 1019-1022, 1985.
24. A. G. Logan, S. M. Perlikowski, A. Mente et al., & Quot; High prevalence of unrecognized sleep apnea in drug-resistant hypertension, “Journal of Hypertension, vol. 19, no. 12, pp. 2271-2277, 2001.
25. R. PedrAAY, L. F. Drager, C. C. Gonzaga et al., & Quot; Obstructive sleep apnea: the most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension, & quot; Hypertension, vol. 58, no. 5, pp. 811-817, 2011.
26. M. Demed, A. Pandey, F. Zizi et al., & Quot; Resistant hypertension and obstructive sleep apnea in the primary care setting, “International Journal of Hypertension, vol. 2011, Article ID 340929, 2011.
27. R. L. Verrier, J. E. Muller, and J. A. Hobson, “Sleep, Dreams, and the sudden death: The case for sleep as an autonomic stress test for the heart, “Cardiovascular Research, vol. 31, no. 2, pp. 181-211, 1996.
28. K. Spiegel, E. Tasali, P. Penev, and E. van Cauter, “Brief communication: sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite, & quot; Annals of Internal Medicine, vol. 141, no. 11, pp. 846-850, 2004.
29. R. J. Kuczmarski, K. M. Flegal, S. M. Campbell, and C. L. Johnson, “Increasing prevalence of overweight among US adults: The National Health and Nutrition Examination Surveys, 1960
30. 1991, JAMA: The Journal of the American Medical Association, vol. 272, no. 3, pp. 205-211, 1994.
31. I. Hajjar and T. A. Kotchen, “Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000, “Journal of the American Medical Association, vol. 290, no. 2, pp. 199-206, 2003.
32. E. O’Brien, J. Sheridan, and K. O’Malley, “DIPPERS AND NON-DIPPERS, & quot; The Lancet, Vol. 332, no. 8607, p. 397 (1988).
33. G. T. O’Connor, B. Caffo, A. B. Newman et al., & Quot; Prospective study of sleep-disordered breathing and hypertension: The sleep heart health study, “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 179, no. 12, pp. 1159-1164, 2009.
34. E. O. Bixler, A. N. Vogontzas, H.-M. Lin et al., & Quot; Association of hypertension and sleep-disordered breathing, “Archives of Internal Medicine, Vol. 160, no. 15, pp. 2289-2295, 2000.
35. D. C. Haas, G. L. Foster, F. J. Nieto et al., & Quot; Age-dependent associations between sleep-disordered breathing and hypertension: importance of discrimination between systolic / diastolic hypertension and isolated systolic hypertension in the sleep heart health study, “Circulation, vol. 111, no. 5, pp. 614-621, 2005.
36. K. M. Hla, T. Young, L. Finn, P. E. Peppard, M. Szklo-Cox, and M. Stubbs, “Longitudinal association of sleep-disordered breathing and nondipping of nocturnal blood pressure in the Wisconsin Sleep Cohort Study, & quot; Sleep, Vol. 31, no. 6, pp. 795-800, 2008.
37. P. E. Peppard, M. Szklo-Cox, K. M. Hla, and T. Young, “Longitudinal association of sleep-related breathing disorder and depression, “Archives of Internal Medicine, vol. 166, no. 16, pp. 1709-1715, 2006.
38. M. Arzt, T. Young, L. Finn, J. B. Skatrud, and T. D. Bradley, “Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke, “The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 172, no. 11, pp. 1447-1451, 2005.
39. T. Young, L. Finn, P.E. Peppard et al., & Quot; Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort, “Sleep, vol. 31, no. 8, pp. 1071-1078, 2008.
40. I. Cano-Pumarega, J. Duran-Cantolla, F. Aizpuru et al. “Obstructive sleep apnea and systemic hypertension – Longitudinal study in the general population: The vitoria sleep cohort, ” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 184, no. 11, pp. 1299-1304, 2011.
41. ESH / ESC, “Force for the Management of Arterial Hypertension,” Journal of Hypertension, vol. 31, no. 10, pp. 1925-1938, 2013.
42. E. Ingelsson, K. Bjorklund-Bodeg ¨ ard, L. Lind, J. ¡Arnl ¨, and ¨ J. Sundström, “Diurnal blood pressure pattern and risk of congestive heart failure,” Journal of the American Medical Association, vol. 295, no. 24, pp. 2859-2866, 2006.
43. M. Timio, S. Venanzi, S. Lolli et al., & Quot; Non-dipper & quot; hypertensive patients and progressive renal insuficiency: A 3-year longitudinal study, & quot; Clinical Nephrology, Vol. 43, no. 6, pp. 382-387, 1995.
44. S. Hoshide, K. Kario, Y. Hoshide et al., “Associations between non-dipping of nocturnal blood pressure reduction and cardiovascular target organ damage in strictly selected community dwelling normotensives, “the American Journal of Hypertension, vol. 16, no. 6, pp. 434-438, 2003.
45. J. Boggia, Y. Li, L. Thijs et al., “Prognostic Accuracy of Day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study, “Lancet, vol. 370, no. 9594, pp. 1219-1229, 2007.
46. W. Pankow, B. Nabe, A. Lies et al., “Influence of sleep apnea on 24-hour blood pressure, “Chest, vol. 112, no. 5, pp. 1253-1258, 1997.
47. J. S. Loredo, S. Ancoli-Israel, and J. E. Dimsdale, “Sleep quality and blood pressure dipping in obstructive sleep apnea, “American Journal of Hypertension, vol. 14, no. 9 I, pp. 887-892, 2001.
48. H. M. Engleman, K. Gough, S. E. Martin, R. N. Kingshott, P. L. Padfield, and N. J. Douglas, & quot; Ambulatory blood pressure on and off continuous positive airway pressure therapy for the sleep apnea / hypopnea syndrome: Effects in ‘non-dippers’,’ Sleep, vol. 19, no. 5, pp. 378-381, 1996.
49. ​​E. Sforza, F. Choucha, P. Collet, V. Pichot, J. C. Barthel’emy, and F. Roche, “Sex differences in obstructive sleep apnea in an elderly French population, “European Respiratory Journal, vol. 37, no. 5, pp. 1137-1143, 2011.
50. F. Kapsimalis and M. H. Kryger, “Gender and Obstructive Sleep apnea syndrome, part 2: Mechanisms, “Sleep, vol. 25, no. 5, pp. 499-506, 2002.
51. D. R. Dancey, P. J. Hanly, C. Soong, B. Lee, J. Shepard, and V. Hoffstein, “Gender Differences in Sleep Apnea,” Chest, vol. 123, no. 5, pp. 1544-1550, 2003.
52. R. Millman, C. C. Carlisle, S. T. McGarvey, S. E. Eveloff, and P. D. Levinson, & quot; Body Fat Distribution & Sleep Apnea Severity in Women, & quot; Chest, vol. 107, no. 2, pp. 362-366, 1995.
53. G. Pillar, A. Malhotra, R. Fogel, J. Beauregard, R. Schnall, and D. P. White, & quot; Airway Mechanics and Ventilation in Response to resistive loading during sleep: influence of gender, “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 162, no. 5, pp. 1627-1632, 2000.
54. J. B. Schellenberg, G. Maislin, and R. J. Schwab, & quot; Physical findingsand the risk for obstructive sleep apnea: the importance of oropharyngeal structures, “The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 162, no. 2, pp. 740-748, 2000.
55. D. R. Dancey, P. J. Hanly, C. Soong, B. Lee, and V. Hoffstein, “Impact of menopause on the prevalence and severity of sleep apnea, & quot; Chest, vol. 120, no. 1, pp. 151-155, 2001.
56. P. V. Tishler, E. K. Larkin, M. D. Schluchter, and S. Redline, “Incidence of sleep-disordered breathing in an urban adult population: the relative importance of risk factors in the development of sleep-disordered breathing, “Journal of the American Medical Association, vol. 289, no. 17, pp. 2230-2237, 2003.
57. E. O. Bixler, A. N. Vogontzas, H. Lin et al., “Prevalence of sleep-disordered breathing in women: effects of gender, “The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 163, no. 3, pp. 608-613, 2001.
58. T. Young, R. Hutton, L. Finn, S. Badr, and M. Palta, “The gender bias in sleep apnea diagnosis: are women missed because they have different symptoms? “Archives of Internal Medicine, vol. 156, no. 21, pp. 2445-2451, 1996.
59. C. O’Connor, K. S. Horner, and P. J. Hanly, “Gender Differences in the polysomnographic features of obstructive sleep apnea, ” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 161, no. 5, pp. 1465-1472, 2000.
60. V. Mohsenin, “Obstructive sleep apnea and hypertension: a critical review, “Current hypertension reports, vol. 16, no. 10, p.482, 2014.
61. J. Hedner, K. Bengtsson-Bostrom, Y. Peker, L. Grote, L. Ratham, and U. Lindblad, & quot; Hypertension prevalence in obstructive sleep apnoea and sex: a population-based case-control study, European Respiratory Journal, vol. 27, no. 3, pp. 564-570, 2006.
62. J. Hedner, H. Ejnell, J. Sellgren, T. Hedner and G. Wallin, “Is high and fluctuating muscle nervous sympathetic activity in the sleep apnoea syndrome of pathogenetic importance for the development of hypertension? “Journal of Hypertension,upplement, Vol. 6, no. 4, pp. S529-S531, 1988.
63. V. K. Somers, M. E. Dyken, and J. L. Skinner, “Autonomic and hemodynamic responses and interactions during the Mueller maneuver in humans, “Journal of the Autonomic Nervous System, vol. 44, no. 2-3, pp. 253-259, 1993.
64. A. Okcay, V. K. Somers, and S. M. Caples, & quot; Obstructive sleep apnea and hypertension, “Journal of Clinical Hypertension, vol. 10, no. 7, pp. 549-555, 2008.
65. R. Tamisier, J. L. Pepin, J. R’emy et al., “14 nights of intermittent” hypoxia elevate daytime blood pressure and sympathetic activity in the Healthy People, “The European Respiratory Journal, vol. 37, no. 1, pp. 119-128, 2011.
66. V. K. Somers, M. E. Dyken, A. L. Mark, and F. M. Abboud,”Sympathetic-nerve activity during sleep in normal subjects,” The New England Journal of Medicine, vol. 328, no. 5, pp. 303-307, 1993.
67. V. K. Somers, A. L. Mark, D. C. Zavala, and F. M. Abboud, “Influence of ventilation and hypocapnia on sympathetic nerves responses to hypoxia in normal humans, “Journal of Applied Physiology, vol. 67, no. 5, pp. 2095-2100, 1989.
68. M. L. Smith, O. N. W. Niedermaier, S. M. Hardy, M. J. Decker, and K. P. Strohl, “Role of hypoxemia in sleep apnea-induced sympathoexcitation, & quot; Journal of the Autonomic Nervous System, vol. 56, no. 3, pp. 184-190, 1996.
69. V. K. Somers, M. E. Dyken, M. P. Clary, and F. M. Abboud, “Sympathetic Neural Mechanisms in Obstructive Sleep Apnea,” Journal of Clinical Investigation, vol. 96, no. 4, pp. 1897-1904, 1995.
70. K. Narkiewicz, P. J. H. van de Borne, N. Montano, M. E. Dyken, B. G. Phillips, and V. K. Somers, “Contribution of tonic chemoreflex activation to sympathetic activity and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea, “Circulation, vol. 97, no. 10, pp. 943-945, 1998.
71. K. Narkiewicz, P. J. Van De Borne, R. L. Cooley, M. E. Dyken, and V. K. Somers, & quot; Sympathetic activity in obese subjects with and without obstructive sleep apnea, “Circulation, vol. 98, no. 8, pp. 772-776, 1998.
72. K. Narkiewicz, N. Montano, C. Cogliati, P. J. H. van de Borne, M. E. Dyken, and V. K. Somers, & quot; Altered cardiovascular variability in obstructive sleep apnea, & quot; Circulation, Vol. 98, no. 11, pp. 1071- 1077, 1998.
73. J. P. Singh, M. G. Larson, H. Tsuji, J. C. Evans, C. J. O’Donnell, and D. Levy, “Reduced heart rate variability and new onset hypertension: Insights into the pathogenesis of hypertension: The Framingham Heart Study, & quot; Hypertension, Vol. 32, no. 2, pp. 293- 297, 1998.
74. H. Tsuji, M. G. Larson, F. J. Venditti Jr. et al., & quot; Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events: The Framingham Heart Study, & quot; Circulation, Vol. 94, no. 11, pp. 2850-2855, 1996.
75. A. Frattola, G. Parati, C. Cuspidi, F. Albini and G. Mancia, “Prognostic value of 24-hour blood pressure variability,” Journal of Hypertension, vol. 11, no. 10, pp. 1133-1137, 1993.
76. X. Copie, K. Hnatkova, A. Staunton, L. Fei, J. A. Camm, and M. Malik, “Predictive Power of Increased Heart Rate Versus Depressed Left Ventricular Ejection Fraction and Heart Rate Variability for Risk Stratification after Myocardial Infarction: Results of a two-year follow-up study, “Journal of the American College of Cardiology, vol. 27, no. 2, pp. 270-276, 1996.
77. T. D. Bradley and J. S. Floras, & quot; Obstructive sleep apnea and its cardiovascular consequences, “The Lancet, vol. 373, no. 9657, pp. 82-93, 2009.
78. J. Staessen, C. J. Bulpitt, E. O’Brien et al., “The diurnal blood pressure profile. A population study, “American Journal of Hypertension, vol. 5, no. 6, pp. 386-392 (1992).
79. J. Staessen, R. H. Fagard, P. J. Lijnen, L. Thijs, R. Van Hoof, and A. K. Amery, & quot; Mean and range of ambulatory pressure in normotensive subjects from a meta-analysis of 23 studies, ” The American Journal of Cardiology, vol. 67, no. 8, pp. 723-727, 1991.
80. M. Kato, P. Roberts-Thomson, B. G. Phillips et al., & Quot; Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea, “Circulation, vol. 102, no. 21, pp. 2607-2610, 2000.
81. A. Atkeson, S. Y. Yeh, A. Malhotra, and S. Jelic, & quot; Endothelial Function in Obstructive Sleep Apnea, & quot; Progress in Cardiovascular Diseases, vol. 51, no. 5, pp. 351-362, 2009.
82. L. Lavie, “Oxidative stress-a unifying paradigm in obstructive sleep apnea and comorbidities, “Progress in Cardiovascular Diseases, vol. 51, no. 4, pp. 303-312, 2009.
83. W. T. McNicholas, & quot; Obstructive sleep apnea and inflammation, & quot; Progress in Cardiovascular Diseases, vol. 51, no. 5, pp. 392-399, 2009.
84. J. T. Carlson, C. Rangemark, and J. A. Hedner, & quot; Attenuated endothelium-dependent vascular relaxation in patients withsleep apnea, “Journal of Hypertension, vol. 14, no. 5, pp. 577- 584, 1996.
85. H. Kraiczi, J. Hedner, Y. Peker, and J. Carlson, “Increased vasoconstrictor sensitivity in obstructive sleep apnea, “Journal of Applied Physiology, vol. 89, no. 2, pp. 493-498, 2000.
86. M.S. M. Ip, B. Lam, L.-Y. Chan et al., & Quot; Circulating nitric oxide is suppressed in obstructive sleep apnea and is reversed by nasal continuous positive airway pressure, “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 162, no. 6, pp. 2166-2171, 2000.
87. A. Noda, S. Nakata, Y. Koike et al., “Continuous positive airway pressure improves daytime baroreflex sensitivity and nitric oxide production in patients with moderate to severe obstructive sleep apnea syndrome, “Hypertension Research, vol. 30, no. 8, pp. 669-676, 2007.
88. S. Kourembanas, P. A. Marsden, L. P. McQuillan, and D. V. Faller, & quot; Hypoxia induces endothelin gene expression andsecretion in cultured human endothelium, & quot; The Journal of Clinical Investigation, vol. 88, no. 3, pp. 1054-1057, 1991.
89. B. G. Phillips, K. Narkiewicz, C. A. Pesek, W. Haynes, M. E. Dyken, and V. K. Somers, & quot; Effects of obstructive sleep apnea on endothelin-1 and blood pressure, “Journal of Hypertension, vol. 17, no. 1, pp. 61-66, 1999.
90. P. H. Gjørup, L. Sadauskiene, J. Wessels, O. Nyvad, B. Strunge, and E. B. Pedersen, & quot; Abnormally Increased Endothelin-1 in Plasma During Obstructive Sleep Apnea: Relation Blood Pressure and Severity of Disease, “American Journal of Hypertension, vol. 20, no. 1, pp. 44-52, 2007.
91. J. Ishikawa, S. Hoshide, K. Eguchi et al., “Increased low-grade inflammation and plasminogen-activator inhibitor-1 level in nondippers with sleep apnea syndrome, “Journal of Hypertension, vol. 26, no. 6, pp. 1181-1187, 2008.,
92. K. Tyson, and G. P. Chrousos, & quot; Elevation of plasma cytokines in disorders of excessive daytime sleepiness: the role of sleep disturbance and obesity, “Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 82, no. 5, pp. 1313-1316, 1997.
93. H. K. Meier-Ewert, P. M. Ridker, N. Rifai et al., & Quot; Effect of sleep loss on C-reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk, “Journal of the American College of Cardiology, vol. 43, no. 4, pp. 678-683, 2004.
94. E. Ohga, T. Tomita, H. Wada, H. Yamamoto, T. Nagase, and Y. Ouchi, “Effects of obstructive sleep apnea on circulating ICAM- 1, IL-8, and MCP-1,” Journal of Applied Physiology, vol. 94, no. 1, pp. 179–184, 2003.
95. L. Lavie, “Sleep apnea syndrome, endothelial dysfunction, and cardiovascular morbidity, “Sleep, vol. 27, no. 6, pp. 1053-1055, 2004.
96. L. Dyugovskaya, P. Lavie, and L. Lavie, “Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients, “The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 165, no. 7, pp. 934- 939, 2002.
97. A. Svatikova, R. Wolk, A. S. Shamsuzzaman, T. Kara, E. J. Olson, and V. K. Somers, “Serum amyloid a in obstructive sleep apnea,” Circulation, vol. 108, no. 12, pp. 1451–1454, 2003.
98. K. Minoguchi and M. Adachi, “The role of adrenomedullin in obstructive sleep apnea, & quot; Hypertension Research, vol. 30, no. 11, pp. 1007-1008, 2007.
99. N. M. Punjabi and B. A. Beamer, & quot; C-reactive protein is associated with sleep disordered breathing independent of adiposity, ” Sleep, vol. 30, no. 1, pp. 29-34, 2007.
100. V. Mohsenin and F. Urbano, “Circulating antiangiogenic proteins in obstructive sleep apnea and hypertension, “Respiratory Medicine, vol. 105, no. 5, pp. 801-807, 2011.
101. B. Jafari and V. Mohsenin, “Endothelial dysfunction and hypertension in obstructive sleep apnea – Is it due to intermittent Hypoxia “Journal of Cardiovascular Disease Research, vol. 4, no. 2, pp. 87-91, 2013.
102. B. Jafari and V. Mohsenin, “Activation of heme oxygenase and suppression of cGMP are associated with impaired endothelial function in obstructive sleep apnea with hypertension, “American Journal of Hypertension, vol. 25, no. 8, pp. 854-861, 2012.
103. J. C. Lam, A. Xu, S. Tam et al., & Quot; Hypoadiponectinemia is related to sympathetic activation and severity of obstructive sleep apnea, “Sleep, vol. 31, no. 12, pp. 1721-1727, 2008.
104. N. M. Punjabi, J. D. Sorkin, L. I. Katzel, A. P. Goldberg, A. R. Schwartz, and P. L. Smith, & quot; Sleep-disordered breathing & quot ;. insulin resistance in middle-aged and overweight men, “The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 165, no. 5, pp. 677-682, 2002.
105. M.S. M. Ip, B. Lam, M. M. T. Ng, W. K. Lam, K. W. T. Tsang, and K. S. L. Lam, & quot; Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance, “the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 165, no. 5, pp. 670-676, 2002.
106. N. M. Punjabi, M. M. Ahmed, V. Y. Polotsky, B. A. Beamer, and C. P. O’Donnell, “Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance, “Respiratory Physiology and Neurobiology, vol. 136, no. 2-3, pp. 167-178, 2003.
107. ia. Harsch and sp. schahin, “Continuous positive airway pressure treatment rapidly improves insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome, “Am J Respir Crit Care Med, vol. 169, no. 2, pp. 156-162, 2004.
108. I. W. Seetho, R. J. Parker, S. Craig, N. Duffy, K. J. Hardy, and J. P. H. Wilding, & quot; Obstructive sleep apnea is associated with increased arterial stiffness in severe obesity, “Journal of Sleep Research, Vol. 23, no. 6, pp. 700-708, 2014.
109. M. L. Fung, G. L. Tipoe, and P. S. Leung, & quot; Mechanisms of maladaptive responses of peripheral chemoreceptors to intermittent hypoxia in sleep-disordered breathing, “Sheng li xue bao : [Acta physiologica Sinica], vol. 66, no. 1, pp. 23-29, 2014.
110. S.-Y. Lam, Y. Liu, K.-M. Ng et al., & Quot; Upregulation of a Local renin-angiotensin system in the rat carotid body during chronic intermittent hypoxia, & quot; Experimental Physiology, vol. 99, no. 1, pp. 220-231, 2014.
111. Z.-N. Jin and Y.-X. Wei, & quot; Meta-analysis of effects of obstructive sleep apnea on the renin-angiotensin-aldosterone system, “Journal of Geriatric Cardiology, vol. 13, no. 4, pp. 333-343, 2016.
112. P. Lloberes, G. Sampol, E. Espinel et al., & Quot; A randomized controlled study of CPAP effect on plasma aldosterone concentration in patients with resistant hypertension and obstructive sleep apnea, “Journal of Hypertension, vol. 32, no. 8, pp. 1650-1657, 2014.
113. D. D. M. Nicholl, P. J. Hanly, M. J. Poulin et al., & Quot; Evaluation of continuous positive airway pressure therapy on renin-angiotensin system activity in obstructive sleep apnea, “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 190, no. 5, pp. 572-580,  2014.
114. P. Lloberes, G. Sampol, and E. Espinel, “Effect of 3-month CPAP treatment on blood pressure and serum aldosterone concentration in patients with resistant hypertension. Respir,” in Effect of 3-month CPAP treatment on blood pressure and serum aldosterone concentration in patients with resistant hypertension. Eur Respir J, pp. 57-307, Suppl. 57, 307, 2013.
115. X.-L. Zhang and Y.-Q. Li, & quot; Efficacy of Continuous Positive airway pressure therapy on resistant hypertension in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, “Zhonghua yi xue za zhi, vol. 89, no. 26, pp. 1811-1814, 2009.
116. J. J. Sim, E. H. Yan, I. L. A. Liu et al., & Quot; Positive relationship of sleep apnea to hyperaldosteronism in an ethnically diverse population, “Journal of Hypertension, vol. 29, no. 8, pp. 1553- 1559, 2011.
117. E. Pimenta, D. A. Calhoun, and S. Oparil, “Sleep Apnea, Aldosterone, and Resistant Hypertension, “Progress in Cardiovascular Diseases, vol. 51, no. 5, pp. 371-380, 2009.
118. E. Avrahami and M. Englender, “Relation between CT axial cross-sectional area of ​​oropharynx and obstructive sleep apnea syndrome in adults, “American Journal of Neuroradiology, vol. 16, no. 1, pp. 135-140, 1995.
119. A. Yucel, M. Unlu, A. Haktanir, M. Acar, and F. Fidan, “Evaluation of the upper airway cross-sectional area changes in different degrees of severity of obstructive sleep apnea syndrome: Cephalometric and dynamic CT study, & quot; American Journal of Neuroradiology, vol. 26, no. 10, pp. 2624-2629, 2005.
120. C. B. Bucca, L. Brussino, A. Battisti et al., & Quot; Diuretics in obstructive sleep apnea with diastolic heart failure, “Chest, vol. 132, no. 2, pp. 440-446, 2007.
121. S. Shiota, C. M. Ryan, K.-L. Chiu et al., & Quot; Alterations in upper airway cross-sectional area in response to lower body positive pressure in healthy subjects, “Thorax, vol. 62, no. 10, pp. 868- 872, 2007.
122. C. C. Gonzaga, K. K. Gaddam, and M. I. Ahmed, “Severity of obstructive sleep apnea is related to aldosterone status in subjects with resistant hypertension. Clin Sleep Med, “in Severity of obstructive sleep apnea is related to aldosterone status in subjects with resistant hypertension. J Clin Sleep Med, pp. 363-368, 4, 363-368, 2010.
123. G. Parati, J. E. Ochoa, G. Bilo et al., & Quot; Obstructive sleep apnea syndrome as a cause of resistant hypertension, “Hypertension Research, Vol. 37, no. 7, pp. 601-613, 2014.
124. D. A. Calhoun, & quot; Obstructive sleep apnea and hypertension, & quot; Current Hypertension Reports, vol. 12, no. 3, pp. 189-195, 2010.
125. T. Dudenbostel and D. A. Calhoun, “Resistant hypertension, obstructive sleep apnea and aldosterone, “Journal of Human Hypertension, vol. 26, no. 5, pp. 281-287, 2012.
126. M. Jhamb and M. Unruh, “Bidirectional relationship of hypertension with obstructive sleep apnea, “Current Opinion in Pulmonary Medicine, vol. 20, no. 6, pp. 558-564, 2014.
127. O. Friedman, T. D. Bradley, C. T. Chan, R. Parkes, and A.G. Logan, “Relationship between overnight rostral fluid shift and obstructive sleep apnea in drug-resistant hypertension, “Hypertension, vol. 56, no. 6, pp. 1077-1082, 2010.
128. R. Wolk and V. K. Somers, “Obesity-related cardiovascular disease: implications of obstructive sleep apnea, “Diabetes, Obesity and Metabolism, Vol. 8, no. 3, pp. 250-260, 2006.
129. K. Gaddam, E. Pimenta, S. J. Thomas et al., & Quot; Spironolactone reduces the severity of obstructive sleep apnea in patients with resistant hypertension: A preliminary report, “Journal of Human Hypertension, vol. 24, no. 8, pp. 532-537, 2010.
130. L. Grote, T. Ploch, J. Heitmann, L. Knaack, T. Penzel, and J. H. Peter, “Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for systemic hypertension, “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 160, no. 6, pp. 1875-1882, 1999.
131. A. R. Schwartz, J. A. Rowley, C. O’Donnell, E. D. KING, A. MAYOR, and P. L. SMITH, & quot; Effect of hypertension on upper airway function and sleep apnea, “Journal of Sleep Research, Vol. 4, pp. 83-88, 1995.
132. D. W. Carley, S. M. Trbovic, and M. Radulovacki, & quot; Hydralazine reduces elevated sleep apnea index in spontaneously hypertensive (SHR) rats to equivalence with normotensive Wistar-Kyoto rats, “Sleep, vol. 19, no. 5, pp. 363-366, 1996.
133. D. W. Carley, S. Trbovic, and M. Radulovacki, “Effect of REM sleep deprivation on sleep apneas in rats, “Experimental Neurology, vol. 137, no. 2, pp. 291-293, 1996.
134. E. Garpestad, R. C. Basner, J. Ringler et al., & Quot; Phenylephrine-induced hypertension acutely reduces genioglossus EMG activity in awake humans, “Journal of Applied Physiology, vol. 72, no. 1, pp. 110-115, 1992.
135. L. Grote, K. Wutkewicz, L. Knaack, T. Ploch, J. Hedner, and J. H. Peter, “Association between blood pressure reduction with antihypertensive treatment and sleep apnea activity, “American Journal of Hypertension, vol. 13, no. 12, pp. 1280-1287, 2000.
136. N. J. Ali, R. J. O. Davies, J. A. Fleetham, and J. R. Stradling, “The acute effects of continuous positive airway pressure and oxygen administration on blood pressure during obstruction sleep apnea, “Chest, vol. 101, no. 6, pp. 1526-1532, 1992.
137. J. E. Dimsdale, J. S. Loredo, and J. Profant, “Effect of ContinuousPositive airway pressure on blood pressure: A placebo trial, “Hypertension, vol. 35, no. 1 I, pp. 144-147, 2000.
138. O. Shirasaki, S. Yamashita, S.-I. Kawara et al., & Quot; A new technique for detecting sleep apnea-related “midnight” surge of blood pressure, & quot; Hypertension Research, vol. 29, no. 9, pp. 695-702, 2006.
139. K. Kario, Obstructive sleep apnea syndrome and hypertension: Ambulatory blood pressure, & quot; Hypertension Research, vol. 32, no. 6, pp. 428-432, 2009.
140. T. L. Giles, T. J. Lasserson, B. J. Smith, J. White, J. Wright, and C. J. Cates, & quot; Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnea in adults, “Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 1, Article ID CD001106, 2006.
141. P. Haentjens, A. van Meerhaeghe, A. Moscariello et al., & Quot; The Impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: evidence from a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials, “Archives of Internal Medicine, vol. 167, no. 8, pp. 757-764, 2007.
142. L. A. Bazzano, Z. Khan, K. Reynolds, and J. He, “Effect of nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in obstructive sleep apnea, & quot; Hypertension, vol. 50, no. 2, pp. 417-423, 2007.
143. F. Barbe, J. Dur’an-Cantolla, F. Capote et al., “Long-term effect” of continuous positive airway pressure in hypertensive patients with sleep apnea, “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 181, no. 7, pp. 718-726, 2010.
144. M. Alajmi, A. T. Mulgrew, J. Fox et al., & Quot; Impact of Continuous positive airway pressure therapy on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea: a meta-analysis of randomized controlled trials, & quot; Lung, vol. 185, no. 2, pp. 67-72, 2007.
145. L. Mo and Q. He, “Effect of long-term continuous positive airway pressure ventilation on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome: A meta-analysis of clinical trials, “National Medical Journal of China, vol. 87, no. 17, pp. 1177-1180, 2007.
146. S. B. Montesi, B. A. Edwards, A. Malhotra, and J. P. Bakker, “Effect of continuous positive airway pressure treatment on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, “Journal of Clinical Sleep Medicine, vol. 8, no. 5, pp. 587-596, 2012.
147. C. Fava, S. Dorigoni, F. Dalle Vedove et al., & Quot; Effect of CPAP on blood pressure in patients with AAY / hypopnea: A systematic review and meta-analysis, “Chest, vol. 145, no. 4, pp. 762-771, 2014.
148. J. P. Bakker, B. A. Edwards, S. P. Gautam et al., “Blood Pressure Improvement with Continuous Positive Airway Pressure is Independent of Obstructive Sleep Apnea Severity, “Journal of Clinical Sleep Medicine.
149. A. V. Chobanian, G. L. Bakris, H. R. Black et al., & Quot; The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, a treatment of high blood pressure: the JNC 7 report, “The Journal of the American Medical Association, vol. 289, no. 19, pp. 2560-2572, 2003.
150. F. Turnbull, “Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomized trials, “The Lancet, vol. 362, no. 9395, pp. 1527-1535, 2003.
151. D. J. Bratton, J. R. Stradling, F. Barbe, and M. Kohler, “Effect” of CPAP on blood pressure in patients with minimally symptomatic obstructive sleep apnea: A meta-analysis using individual patient data from four randomized controlled trials, “Thorax, vol. 69, no. 12, pp. 1128-1135, 2014.
152. M. A. Martínez-García, F. Capote, and F. Campos-Rodríguez, “Spanish Sleep Network. Effect of CPAP on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension: the HIPARCO randomized clinical trial, “JAMA”, 310, vol. 22, pp. 2407-2415, 2013.
153. H. F. Becker, A. Jerrentrup, T. Ploch et al., & Quot; Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea, “Circulation, vol. 107, no. 1, pp. 68-73, 2003.
154. B. Mokhlesi, L. A. Finn, E. W. Hagen et al., & Quot; Obstructive sleep Apnea during REM sleep and hypertension: Results of the Wisconsin sleep cohort, “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 190, no. 10, pp. 1158-1167, 2014.
155. G. V. Robinson, B. A. Langford, D. M. Smith, and J. R. Stradling, “Predictors of blood pressure fall with continuous positive airway pressure (CPAP) treatment of obstructive sleep apnea (AAY), “Thorax, vol. 63, no. 10, pp. 855-859, 2008.
156. J.-P. Baguet, G. Barone-Rochette, and J.-L. Pepin, “Hypertension” and obstructive sleep apnea syndrome: current perspectives, “Journal of Human Hypertension, vol. 23, no. 7, pp. 431-443, 2009.
157. A. G. Logan, R. Tkacova, S. M. Perlikowski et al., & Quot; Refractory hypertension and sleep apnea: Effect of CPAP on blood pressure and baroreflex, “European Respiratory Journal, vol. 21, no. 2, pp. 241-247, 2003.
158. M. A. Martınez-Garcıa, R. Gomez-Aldaravı, J. Soler-Cataluna, T. G. Martinez, B. Bernacer-Alpera, and P. Roman-Sanchez, “Positive effect of CPAP treatment on the control of difficult-to-treat hypertension, “European Respiratory Journal, vol. 29, no. 5, pp. 951-957, 2007.
159. M. A. Martinez-Garcia, R. Gomez-Aldarav, J.-J. SolerCataluna, T. G. Martinez, B. Bernacer-Alpera, and P. Roman-Sanchez, “Positive effect of CPAP treatment on the control of” difficult-to-treat hypertension, “European Respiratory Journal, vol. 29, no. 5, pp. 951-957, 2007.
160. L. Lozano, J. L. Tovar, G. Sampol et al., & Quot; Continuous positive airway pressure treatment in sleep apnea patients with resistant hypertension: a randomized, controlled trial, “Journal of Hypertension, vol. 28, no. 10, pp. 2161-2168, 2010.
161. A. Y. Litvin, Z. N. Sukmarova, E. M. Elfimova et al., & Quot; Effects of CPAP on “vascular” risk factors in obstructive patients sleep apnea and arterial hypertension, “Vascular health and risk management, vol. 9, pp. 229-235, 2013.
162. R. P. PedrAAY, L. F. Drager, L. K. G. de Paula, A. C. S. Amaro, L. A. Bortolotto, and G. Lorenzi-Filho, “Effects of AAY treatment on BP in patients with resistant hypertension: a randomized trial,” Chest, vol. 144, no. 5, pp. 1487–1494, 2013.
163. I. H. Iftikhar, C. W. Valentine, L. R. A. Bittencourt et al., & Quot; Effects of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with resistant hypertension and obstructive sleep apnea: A meta-analysis, “Journal of Hypertension, vol. 32, no. 12, pp. 2341-2350, 2014.
164. I. Z. Ben-Dov, J. D. Kark, D. Ben-Ishay, J. Mekler, L. Ben-Arie, and M. Bursztyn, “Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring: Unique aspects of blood pressure during sleep, “Hypertension, vol. 49, no. 6, pp. 1235-1241, 2007.
165. P. Verdecchia, C. Porcellati, G. Schillaci et al., & Quot; Ambulatory blood pressure: An independent predictor of prognosis in essential hypertension, “Hypertension, vol. 24, no. 6, pp. 793-801, 1994.
166. D. Norman, J. S. Loredo, R. A. Nelesen et al., & Quot; Effects of Continuous positive airway pressure versus supplemental oxygen on 24-hour ambulatory blood pressure, “Hypertension, vol. 47, no. 5, pp. 840-845, 2006.
167. G. V. Robinson, D. M. Smith, B. A. Langford, R. J. O. Davies, and J. R. Stradling, & quot; Continuous positive airway pressure does not reduce blood pressure in nonsleepy hypertensive AAY patients, “European Respiratory Journal, vol. 27, no. 6, pp. 1229-1235, 2006.
168. F. Barbe, L. R. Mayoralas, J. Duran et al., & Quot; Treatment with & quot; continuous positive airway pressure is not effective in patients with sleep apnea but no daytime sleepiness: a randomized, controlled trial, & quot; Annals of Internal Medicine, vol. 134, no. 11, pp. 1015-1023, 2001.
169. D. S. Hui, K.W. To, F.W. Ko et al., & Quot; Nasal CPAP reduces systemic & quot ;. blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and mild sleepiness, “Thorax, vol. 61, no. 12, pp. 1083-1090, 2006.
170. P. E. Peppard, T. Young, M. Palta, J. Dempsey and J. Skatrud, “Longitudinal study of moderate weight change and sleep-disordered breathing, “The Journal of the American Medical Association, vol. 284, no. 23, pp. 3015-3021, 2000.
171. J. A. Chirinos, I. Gurubhagavatula, K. Teff et al., “CPAP, weight loss, or both for obstructive sleep apnea, “New England Journal of Medicine, vol. 370, no. 24, pp. 2265-2275, 2014.
172. I. H. Iftikhar, E. R. Hays, M.-A. Iverson, U. J. Magalang, and A. K. Maas, & quot; Effect of oral devices on blood pressure in obstructive sleep apnea: A systematic review and metaanalysis, “Journal of Clinical Sleep Medicine, vol. 9, no. 2, pp. 165-174, 2013.
173. A. Andren, P. Hedberg, P. Wahlen et al., & Quot; Effects of treatment with oral appliance on 24-hour blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and hypertension: A randomized clinical trial, “Sleep and Breathing, vol. 17, no. 2, pp. 705-712, 2013.
174. K. Okuno, B. T. Pliska, M. Hamoda, A. A. Lowe, and F. R. Almeida, “Prediction of oral appliance treatment outcomes in obstructive sleep apnea: A systematic review, “Sleep Medicine Reviews, Vol. 30, pp. 25-33, 2016.
175. K. Ramar, L. C. Dort, S. G. Katz et al., & Quot; Clinical Practice guideline for the treatment of obstructive sleep apnea and snoring with oral appliance therapy: An update for 2015, “Journal of Clinical Sleep Medicine, vol. 11, no. 7, pp. 773-828, 2015.
176. A. Di Munro, L. Petramala, D. Cotesta et al., & Quot; Renin-angiotensin-aldosterone system in patients with sleep apnea: Prevalence of primary aldosteronism, “JRAAS – Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, vol. 11, no. 3, pp. 165-172, 2010.
177. M. Ziegler, M. Milic, and H. Elayan, “Cardiovascular regulation in obstructive sleep apnea, “Drug Discovery Today: Disease Models, vol. 8, no. 4, pp. 155-160, 2011.
178. J. Heitmann, T. Greulich, C. Reinke et al., “Comparison of the effects of nebivolol and valsartan on BP reduction and sleep apnea activity in patients with essential hypertension and AAY, & quot; Current Medical Research and Opinion, vol. 26, no. 8, pp. 1925-1932, 2010.
179. H. Kraiczi, J. Hedner, Y. Peker, and L. Grote, “Comparison of atenolol, amlodipine, enalapril, hydrochlorothiazide, and lAAYrtan for antihypertensive treatment in patients with obstructive sleep apnea, “American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 161, no. 5, pp. 1423-1428, 2000.
180. P. R. Bartel, M. Loock, P. Becker, E. Robinson, C. Van Der Meyden, and S. Rossouw, “Short-term antihypertensive medication does not exacerbate sleep-disordered breathing in newly diagnosed hypertensive patients, “American Journal of Hypertension, vol. 10, no. 6, pp. 640-645, 1997.
181. L. H. Pelttari, E. K. Hietanen, T. T. Salo, M. J. Kataja, and I. M. Kantola, “Little effect of ordinary antihypertensive therapy on nocturnal high blood pressure in patients with sleep disordered breathing,” American Journal of Hypertension, vol. 11, no. 3 I, pp. 272–279, 1998.
182. F. G. Issa, “Effect of Clonidine in Obstructive Sleep Apnea, “American Review of Respiratory Disease, vol. 145, no. 2, pp. 435-439, 1992.
183. J. Mayer, U. Weichler, B. Herres-Mayer, H. Schneider, U. Marx, and J. H. Peter, & quot; Influence of metoprolol and cilazapril on blood pressure and on sleep apnea activity, “Journal of Cardiovascular Pharmacology, Vol. 16, no. 6, pp. 952-961, 1990.
184. ​​J. H. Peter, W. Gassel, J. Mayer et al., & Quot; Effects of cilazapril on hypertension, sleep, and apnea, “The American Journal of Medicine, vol. 87, no. 6, 1989.
185. U. Weichler, B. Herres-Mayer, J. Mayer, K. Weber, R. Hoffmann, and J. H. Peter, & quot; Influence of antihypertensive drug therapy on sleep pattern and sleep apnea activity, “Cardiology, vol. 78, no. 2, pp. 124-130, 1991.
186. A. Cicolin, L. Mangiardi, R. Mutani, and C. Bucca, “Angiotensin-converting enzyme inhibitors and obstructive sleep apnea, & quot; Mayo Clinic Proceedings, vol. 81, no. 1, pp. 53-55, 2006.
187. F. B. Nerbass, R. P. PedrAAY, P. R. Genta, L. F. Drager, and G. Lorenzi-Filho, & quot; Calcium channel blockers are independently associated with short sleep duration in hypertensive patients with obstructive sleep apnea, “Journal of Hypertension, vol. 29, no. 6, pp. 1236-1241, 2011.
188. H. K. Walia, H. Li, M. Rueschman et al., & Quot; Association of severe obstructive sleep apnea and elevated blood pressure despite antihypertensive medication use, “Journal of Clinical Sleep Medicine, vol. 10, no. 8, pp. 835-843, 2014.