Στεφανιαία Μικροαγγειακή Δυσλειτουργία Σχετιζόμενη με την Παχυσαρκία: Από τη Βασική στην Κλινική Προσέγγιση

Obesity Related Coronary Microvascular Dysfunction: From Basic to Clinical Practice

K. Selthofer-Relatić,^1,2 I. Bošnjak¹ and A. Kibel^1,3

¹Department for Cardiovascular Disease, Osijek University Hospital, J. Huttlera 4, 31000 Osijek, Croatia
²Department for Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Osijek, Cara Hadrijana 10E, 31000 Osijek, Croatia
³Department for Physiology and Immunology, Faculty of Medicine, University of Osijek, Cara Hadrijana 10E, 31000 Osijek, Croatia

Η στεφανιαία μικροαγγειακή νόσος που σχετίζεται με την παχυσαρκία είναι μια ιατρική οντότητα η οποία δεν έχει ακόμη πλήρως διευκρινιστεί. Η παθοφυσιολογική βάση της στεφανιαίας μικροαγγειακής δυσλειτουργίας αποτελείται από μια ετερογενή ομάδα διαταραχών με επιμέρους μορφολογική / λειτουργική / κλινική εμφάνιση και πρόγνωση. Οι στεφανιαίες μικροαγγειακές αλλαγές περιλαμβάνουν μηχανισμούς που συνδέονται με αγγειακή δυσλειτουργία, καθώς και με εξωαγγειακή και δομικές αγγειακές αλλαγές στις αντιδράσεις σε νευρωνικούς, μηχανικούς και μεταβολικούς παράγοντες. Οι καρδιομεταβολικές αλλαγές περιλαμβάνουν την παχυσαρκία, δισλιπιδαιμία, σακχαρώδη διαβήτη τύπου II και υπέρταση σχετίζονται με την αρτηριοσκλήρωση των στεφανιαίων αρτηριών ή / και μικροαγγειακή στεφανιαία δυσλειτουργία, με ατελώς κατανοητούς υποκείμενους μηχανισμούς. Στην παχυσαρκία, η μικροαγγειακή νόσος προκαλείται μέσω των αντιποκινών / κυτοκινών που προκαλούν χρόνια, υποκλινική φλεγμονή με (α) μειωμένη μη-μεσολαβούμενη διαστολή, (β) αλλαγή των ενδοθηλιακών και των εξαρτώμενων λείων μυών αγγειορυθμιστικών μηχανισμών, (γ) τροποποιημένο αγγειοκινητικό έλεγχο με αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού  και (δ) υπέρταση σχετιζόμενη με την παχυσαρκία με υπερτροφία του μυοκαρδίου και διαταραχές της καρδιακής αγγειακής προσαρμογή στις μεταβολικές ανάγκες. Από κλινική άποψη, μπορεί να παρουσιαστεί σε οξεία ή χρόνια μορφή με διαφορετική πρόγνωση ως ένα πρακτικό πρόβλημα για τη διάγνωση και θεραπεία.

1. Εισαγωγή

Η παχυσαρκία είναι ένας άμεσος ή έμμεσος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα και επιπλοκές που συμβάλλουν στην νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ο επιπολασμός του μεταβολικού συνδρόμου με τον σπλαγχνικό τύπο της παχυσαρκίας υπερβαίνει το 30% στη Δυτική Ευρώπη καθώς και στις Ηνωμένες Πολιτείες. Στο υπόβαθρο των καρδιαγγειακών επιπλοκών, οι διαταραχές της μικροκυκλοφορίας και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία προηγείται της αθηροσκλήρυνσης¹. Οι παχύσαρκοι ασθενείς παρουσιάζουν σημεία ισχαιμίας ακόμη και επί απουσία αποφρακτικής / μη-αποφρακτικής νόσου των στεφανιαίων αρτηριών (ΣΝ)². Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου II και παχυσαρκία έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για στεφανιαία μικροαγγειακή δυσλειτουργία (ΣΜΔ) συγκριτικά με υπερτασικούς ασθενείς^3,5. Φυσιολογικά, ο λιπώδης ιστός αποτελεί το 18-24% του συνολικού σωματικού βάρους, ενώ σε ένα παχύσαρκο άτομο αποτελεί το 52-74%⁶, κάτι το οποίο έχει επακόλουθες αιμοδυναμικές, μεταβολικές και ενδοκρινικές αντιδράσεις στη μορφολογία και λειτουργία της καρδιάς, η οποία ενεργεί επίσης ως ένα ενδοκρινικό και ανοσορυθμιστικο όργανο⁷.

Η στεφανιαία κυκλοφορία αρχίζει από την αορτή όπου οξυγονωμένο αίμα ρέει στα δεξιά και αριστερά κύρια στεφανιαία αγγεία και στη συνέχεια διακλαδίζεται σε μικρότερες αρτηρίες, αρτηρίδια, τριχοειδή, φλεβίδια και φλέβες. Αυτά το αγγειακό δίκτυο αρχίζει στο επικάρδιο και εισέρχεται στο μυοκάρδιο όπου η στεφανιαία μικροκυκλοφορία περιλαμβάνει αγγεία με διάμετρο κάτω των 300 μm και αντιπροσωπεύει το «τέλος» της στεφανιαίας κυκλοφορίας όπου η στεφανιαία αρτηριακή ροή είναι αποκλειστικά διαστολική και η φλεβική εκροή είναι αποκλειστικά συστολική^8,9. Η στεφανιαία μικροαγγειακή λειτουργία έχει κεντρικό ρόλο στο αποθεματικό αίματος γιατί μια οργανωμένη ρύθμιση της τοπικής ροής αίματος για τις ενεργειακές ανάγκες μέσω της στεφανιαίας ρύθμισης της ροής αγωγιμότητας και μεταφοράς ουσιών είναι ζωτικής σημασίας^10,11. Οι σύνθετοι μηχανισμοί ρύθμισης της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας σχετίζονται με τις αγγειακές λειτουργίες (μυογονική αντιδραστικότητα, ροή που προκαλείται από εγγενείς αγγειακούς ελέγχους, ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της μεταβολικής διέγερση, αυτορύθμιση και νευροχημικοί μεσολαβητές) και με μεμονωμένες ετερογενείς μικροαγγειακές αντιδράσεις οι οποίες διαμορφώνουν τη βέλτιστη διάχυση από τις συνεργικές και ανταγωνιστικές αλληλεπιδράσεις^9,11.

Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, η δυσλειτουργία της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας ή καρδιακό σύνδρομο Χ ορίζεται ως η μειωμένη στεφανιαία εφεδρεία ροής και/ή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και παρουσιάζεται με χαρακτηριστική στηθάγχη εν απουσία καρδιαγγειακών ή συστημικών νόσων, με ηλεκτροκαρδιογραφικές ισχαιμικές αλλαγές και φυσιολογική ή ελάχιστα τροποποιημένη αγγειογραφία^{7,12, 13}. Ο κύριος παθοφυσιολογικός μηχανισμός ΣΜΔ είναι μια ενδοθηλιακή δυσλειτουργία με διαταραγμένη αγγειοδιαστολή, πήξη, φλεγμονή, διαπερατότητα, κυτταρική προσκόλληση και αλλοιωμένη μικροαγγειακή απόκριση^14-16. Ο ρόλος της παχυσαρκίας στην ΣΝ παραμένει ελάχιστα κατανοητός, τόσο από βασική όσο και από κλινική  προσέγγιση. Η παχυσαρκία παρουσιάζεται ως μια χρόνια, χαμηλής ποιότητας αγγειακή φλεγμονή που προκαλείται από διήθηση μακροφάγων, αυξημένο επίπεδο των προφλεγμονωδών αντιποκινών (λεπτίνη, ρεζιστίνη) και επίπεδα κυτοκινών (IL-6, TNF άλφα) και μειωμένα επίπεδα προστατευτικής αντιπονεκτίνης². Στην κλινική πράξη υπάρχουν περιορισμοί για τη μορφολογική και λειτουργική απεικόνιση της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας in vivo με πρότυπες διαγνωστικές μεθόδους^{16, 17}.

2. Βασικές Προσεγγίσεις

2.1. Συσχέτιση της Παχυσαρκίας με τη Στεφανιαία Μικροαγγειακή Λειτουργία.

Παρά το γεγονός ότι η παχυσαρκία μπορεί να επηρεάσει την καρδιά μέσω της ανάπτυξης άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως η δισλιπιδαιμία, δυσανεξία στη γλυκόζη, αντοχή στην ινσουλίνη, προφλεγμονωδών και/ή προθρομβωτικών καταστάσεων και μέσω διαφόρων δυνητικά μη αναγνωρισμένων μηχανισμών, η επίδραση της παχυσαρκίας στην αγγειακή λειτουργία στο στεφανιαίο αγγειακό δίκτυο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ως βασικός (αλλά ανεπαρκώς κατανοητός) παθογενετικός παράγοντας¹⁸. Η παχυσαρκία οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη, αγγειακό οξειδωτικό στρες, μειωμένη διαθεσιμότητα του αγγειακού νιτρικού οξειδίου, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αγγειοκινητική δυσλειτουργία της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας συμβάλλοντας έτσι στην τροποποιημένη ρύθμιση της αιμάτωσης των ιστών και προδιαθέτοντας τους ασθενείς σε μυοκαρδιακή ισχαιμία ^18-20. Η παχυσαρκία έχει συσχετιστεί με τις αλλαγές στην στεφανιαία αγγειακή λειτουργία σε ζωικά μοντέλα και σε έρευνα σε ανθρώπους. Σε αρουραίους Sprague-Dawley οι οποίοι τρέφονται με μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (από την ηλικία των 10 εβδομάδων με δίαιτα που αποτελείται από 24g% λίπος, 24g% πρωτεΐνη και 41g% υδατάνθρακες), υπήρχαν παρατηρήσιμες μειώσεις στην προκαλούμενη χαλάρωση της ακετυλοχολίνης σε απομονωμένα στεφανιαία μικροαγγεία μετά από 16, 24 και 32 εβδομάδες διατροφής υψηλής σε λιπαρά. Η δίαιτα οδήγησε επίσης σε εξασθενημένη χαλάρωση του αορτικών δακτυλίων στην ακετυλοχολίνη, αλλά μετά από μια περίοδο 32 εβδομάδων. Η δίαιτα οδήγησε σε μια αργή και μέτρια αύξηση του βάρους, μαζί με την αντίσταση στην ινσουλίνη, αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα, χοληστερόλη και δείκτες αντιδραστικών μορφών οξυγόνου. Αντιστροφή της υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρή διατροφή για 8 εβδομάδες, αν και οδηγεί σε μερική ανάκτηση των μεταβολικών παραμέτρων, απέτυχε να αναστρέψει τις εξασθενημένες απαντήσεις στην ακετυλοχολίνη¹⁸. Η στεφανιαία αντίδραση χαλάρωσης στο ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο σχετιζόμενο με το γονίδιο καλσιτονίνης, το οποίο παίζει ρόλο στην καρδιαγγειακή ομοιόσταση, βρέθηκε να είναι εξασθενημένη μετά 32 εβδομάδες από την ίδια υψηλή σε λιπαρά διατροφή, με βελτίωση της χαλάρωσης μετά αντιστροφή της δίαιτας¹⁸. Οι παχύσαρκοι Zucker και Zucker Diabetic Fatty αρουραίοι, οι οποίοι έχουν ακατάλληλη κωδικοποίηση του γονιδίου του υποδοχέα της λεπτίνης (εκδηλώνεται ως μειωμένο αντανακλαστικό κορεσμού με σημαντική παχυσαρκία), δείχνουν προοδευτική δυσλειτουργία της ακετυλοχολίνης η οποία προκαλεί χαλάρωση των στεφανιαίων μικροαγγείων (προηγούμενες αλλαγές στην αορτή), όπως καταδεικνύεται από τον Oltman και συνεργάτες. Υπάρχει βελτίωση όταν τα αγγεία τέτοιων αρουραίων επωάζονται με Tiron (ένα μη ειδικό τρωκτικό), υποδηλώνοντας αντιδραστικές μορφές οξυγόνου ως μηχανισμό της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας²¹. Λαμβάνοντας υπόψη την εργασία των Oltman και συνεργατών φαίνεται ότι σε αυτά τα ζωικά μοντέλα ο διαβήτης ενισχύει την πρόοδο της στεφανιαίας αγγειακή δυσλειτουργία, με τους δείκτες του οξειδωτικού στρες να προηγούνται της ανάπτυξης της δυσλειτουργίας και πιθανώς να χρησιμεύουν ως δείκτες της ενδοθηλιακής βλάβης²¹. Ωστόσο, υπάρχουν επίσης μελέτες που απέτυχαν να βρουν διαταραγμένο στεφανιαίο αγγειοκινητικό έλεγχο σε προδιαβητικούς παχύσαρκους αρουραίους Zucker (χρησιμοποιώντας video μικροσκοπικές τεχνικές) και οι οποίες μέτρησαν ακόμη αυξημένη διαστολή της ακετυλοχολίνης και μειωμένη αγγειοσύσπαση της ενδοθηλίνης²², γεγονός που δεν καθιστά αξιόπιστα τα συμπεράσματα σχετικά με τις μεταβολές της στεφανιαίας μικροαγγειακής λειτουργίας των αρουραίων Zucker. Έρευνα της Feher και συνεργατών δεν έδειξε σημαντική διαφορά στο μέγεθος της προκαλούμενης ακετυλοχολίνης και της υπερπόλωσης του ενδοθηλίου ως παραγόντων μεσολάβησης διαστολής των στεφανιαίων αρτηριδίων που απομονώθηκαν από μη παχύσαρκους και παχύσαρκους (υψηλής περιεκτικότητας λιπαρή δίαιτα Wistar) αρουραίους (αρουραίοι Wistar σε δίαιτα με 60% κορεσμένα λιπαρά, 58Y1, TestDiet, ΡΜΙ διατροφή για 10 εβδομάδες)²³. Έχει προταθεί ότι τα στεφανιαία μικροαγγεία είναι πιο ανθεκτικά στην ανάπτυξη της αγγειοκινητικής δυσλειτουργίας συγκριτικά με περιφερικά αγγεία τα οποία έχουν είτε αποτελεσματικούς μηχανισμούς προστασίας των αγγειοκινητικών λειτουργιών ή οι μηχανισμοί τους μπορεί να αντισταθμίσουν ενεργά την απώλεια των αγγειοκινητικών οδών καθώς η μεταβολική νόσος εξελίσσεται²⁴. Η ενσωμάτωση των ρυθμιστικών αγγειοκινητικών συστημάτων (μυογονική ροή, μεταβολική ρύθμιση της αγγειακής αντίστασης) στην στεφανιαία κυκλοφορία είναι πιθανώς πλεονεκτική σε καταστάσεις όπως η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο, στο οποίο οι μεταβολικές και αιμοδυναμικές αλλαγές απαιτούν προσαρμογή της στεφανιαίας αγγειοκινητικής ρύθμισης με μείωση των προσαρμοστικών αγγειοκινητικών αντιδράσεων καθώς το μεταβολικό σύνδρομο εξελίσσεται²⁴.

Ο Martin και συνεργάτες²³ διεξείγαγαν μελέτες ΡΕΤ της μυοκαρδιακής αιματικής ροής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (μέτρηση σε κατάσταση ηρεμίας, μετά την εξέταση με ψυχρό συμπιεστή και μετά την έγχυση αδενοσίνης προκειμένου να προσδιορίσουν την αρχική τιμή και την τιμή που εξαρτάται από την ροή του ενδοθηλίου και την ανεξάρτητη από το ενδοθήλιο ροή). Η αυξημένη περιφέρεια μέσης και περιφέρεια ισχίου, το βάρος και η συχνή εναλλαγή βάρους συσχετίστηκαν με διαταραγμένη ηρεμία και καρδιακή ροή αίματος σε αυτούς τα ανθρώπους²⁵. Διαπιστώθηκε ότι η αλλαγή μετά την ψυχρή εξέταση συμπίεσης επέφερε αντίδραση της ενδοθηλιακής μυοκαρδιακής ροής αίματος και η οποία μειώθηκε προοδευτικά στα υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα (χωρίς αρτηριακή υπέρταση, κάπνισμα και σακχαρώδη διαβήτη), σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου και με τις μεταβολές της μυοκαρδιακής ροή αίματος να είναι παρόμοια σε παχύσαρκα και νοσηρά παχύσαρκα ατόμα²⁶. Η μυοκαρδιακή ροή αίματος που διεγείρεται με τη διπυριδαμόλη ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε υπέρβαρα, παχύσαρκα και παθολογικά παχύσαρκα άτομα σε σχέση με τα άτομα ελέγχου²⁶. Μελέτες των στεφανιαίων αρτηριολίων σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καρδιοχειρουργική επέμβαση έδειξαν  μειωμένη διαστολή με βραδυκινίνη και νιτροπρωσσικό νάτριο σε παχύσαρκα άτομα (τα οποία είχαν φυσιολογική αρτηριακή πίεση). Είναι ενδιαφέρον ότι, σε άτομα που ήταν παχύσαρκα και υπερτασικά, οι διαστολή βελτιώθηκε σε σύγκριση με αδύνατα άτομα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ταυτόχρονη παρουσία παχυσαρκίας και υπέρτασης ενεργοποιεί τους προσαρμοστικούς αγγειακούς μηχανισμούς για την ενίσχυση της λειτουργίας διαστολής των στεφανιαίων αρτηριακών αγγείων (με παρόμοια αποτελέσματα επί των περιφερικών αρτηριακών αγγείων)²⁷. Συνεπώς, υπάρχουν προτάσεις ότι η παχυσαρκία, με την παρουσία συνοδών νοσημάτων, ίσως δεν είναι απαραίτητο να συνδέεται με ελαττωματική αγγειοδιασταλτική λειτουργία των στεφανιαίων μικροαγγείων, αλλά συμβάλλει στη διατήρηση της αγγειοδιασταλτικής ικανότητάς τους²⁴. Περισσότερες έρευνες απαιτούνται σε αυτόν τον τομέα ώστε να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

2.2. Πιθανοί Μηχανισμοί Αλλαγών της Στεφανιαίας Μικροαγγειακής Λειτουργίας.

Εκτός από την αύξηση του οξειδωτικού στρεςς που έχει ήδη αναφερθεί, υπάρχει μια σειρά από άλλους μηχανισμούς μέσω των οποίων θα μπορούσε να επηρεάσει η παχυσαρκία τη στεφανιαία μικροαγγειακή λειτουργία. Μια μειωμένη μη-μεσολαβούμενη διαστολή των στεφανιαίων αγγείων μπορεί να συνδέεται με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ και με αλλαγές στην οδό της ΝΟ-διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης-c GMP²⁴. Στην παχυσαρκία, η μειωμένη έκφραση του caveolin-1 οδηγεί σε μεγαλύτερη συνεισφορά ενεργοποίησης των διαύλων καλίου, μέσω τουCa²⁺,στην υπερπόλωση του ενδοθηλιακού παράγοντα μεσολάβησης αντιδράσεως, η οποία θα μπορούσε να είναι σημαντική για τη διατήρηση της στεφανιαίας διαστολής²³. Χρόνια, χαμηλού επιπέδου αγγειακή φλεγμονή στο διαβήτη τύπου 2 και την παχυσαρκία μπορεί να επηρεάσει τις στεφανιαίες αγγειοκινητικές αντιδράσεις^24,28 με μια σειρά προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η IL-1α/β, IL-6 και TNFa, καθώς και η προς τα πάνω ρύθμιση της κυκλοοξυγενάσης-2, αλλά, οι συγκεκριμένοι ρόλοι της παχυσαρκίας στην στεφανιαία αγγειακή ομοιόσταση είναι σε μεγάλο βαθμό ασαφείς λόγω έλλειψης διαθέσιμων στοιχείων μέχρι στιγμής. Από τη στιγμή που τα λιποκύτταρα εκτελούν σημαντικές ενδοκρινικές λειτουργίες με την έκκριση διαφόρων κυτοκινών, ορμονών και βιοενεργών πεπτιδίων, δεν αποτελεί έκπληξη ότι οι μεταβολές στα επίπεδα της αδιποκίνης εμπλέκονται στην ανάπτυξη της αγγειακής δυσλειτουργίας στην παχυσαρκία²⁴. Αυτά μπορούν να επηρεάσουν τους ενδοθηλιακούς αγγειορυθμιστικούς μηχανισμούς  όπως επίσης και τους αγγειορυθμιστικούς μηχανισμούς των λείων μυών. Έχει δειχθεί ότι τα υψηλά επίπεδα της λεπτίνης εξασθενούν τη διαστολή της ακετυλοχολίνης σε απομονωμένους στεφανιαίους δακτυλίους υγιών σκύλων. Οι υποδοχείς λεπτίνης εκφράζονται στις στεφανιαίες αρτηρίες και συζεύγνεινται με φαρμακολογική αγγειοδιαστολή εξαρτώμενη από το νιτρικό οξείδιο, με υπερλεπτιναιμία (η οποία είναι παρούσα σε παχύσαρκα άτομα) προκαλώντας δυσλειτουργία του ενδοθηλίου^24,29. Η ρεζιστίνη (αντιποκίνη) ελαττώνει την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο διαστολή της βραδυκινίνης, καθώς επίσης και την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο χαλάρωση σε αντίδραση του νιτροπρωσσικού νατρίου σε στεφανιαίες αρτηρίες χοίρου, με το οξειδωτικό στρες πιθανώς να παίζει σημαντικό ρόλο. Αυτό υποδηλώνει ότι οι κυκλοφορούντες αντιποκίνες έχουν δυσμενείς επιπτώσεις στις στεφανιαίες αγγειοδιασταλτικές αντιδράσεις στην παχυσαρκία^24,28,30. Σε παχύσαρκα άτομα, οι αλλαγές που σχετίζονται με το ενδοθήλιο στη μυοκαρδιακή ροή του αίματος (σε σύγκριση με άτομα ελέγχου) συσχετίζονταν αντίστροφα με την αύξηση του ενδοκανναβινοειδούς ανανδαμιδίου, αλλά όχι με τη λεπτίνη ή με CRP. Από την άλλη πλευρά, υπήρξε σημαντική και θετική συσχέτιση μεταξύ των αλλαγών που σχετίζονται με το ενδοθήλιο στη μυοκαρδιακή ροή του αίματος και αυξημένη λεπτίνη και CRP, αντίστοιχα, σε νοσούντα παχύσαρκα άτομα και η οποία δεν παρατηρήθηκε για το ενδοκανναβινοειδές ανανδαμίδιο, υποδηλώνοντας μια διαφορά μεταξύ της παχυσαρκίας και της νοσογόνου παχυσαρκίας (ως διαφορετικές οντότητες) στην επιρροή της στεφανιαίας κυκλοφοριακής λειτουργίας²⁶. Η παχυσαρκία έχει επίσης συσχετιστεί με μειωμένη στεφανιαία μικροαγγειακή πυκνότητα σε ανθρώπους, η οποία μπορεί να συμβάλει στη μείωση της μέγιστης μυοκαρδιακής ροής αίματος, διαταραχή του μεταβολισμού του μυοκαρδίου, διαστολική δυσλειτουργία καθώς και άλλες αλλαγές³¹.

2.3. Επίδραση του Επικαρδιακού Λιπώδους Ιστού στη Στεφανιαία Μικροκυκλοφορία.

Μερικές μελέτες έχουν διαπιστώσει μια δυνητικά σημαντική σχέση μεταξύ του επικαρδιακού λιπώδους ιστού (EΛΙ) (ο σπλαχνικός λιπώδης ιστός μεταξύ του μυοκαρδίου και του σπλαχνικού περικαρδίου, ο οποίος αντανακλά επίσης τη σπλαχνική παχυσαρκία και όχι τη γενική παχυσαρκία)³² και αγγειακές αλλαγές στην στεφανιαία μικροκυκλοφορία. Έχει διαπιστωθεί ότι ο EΛΙ μπορεί να προβλέψει τη διαταραγμένη στεφανιαία αγγειοδιασταλτική ικανότητα σε ασθενείς χωρίς αποφρακτική στεφανιαία νόσο^33,34. Αυξημένο πάχος EΛΙ (μετά από καρδιακή CT) σχετίζεται με διαταραχές στο απόθεμα στεφανιαίας ροής ³³, η οποία μπορεί να είναι ένας δείκτης μικροαγγειακής δυσλειτουργίας. Ομοίως, ηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις του επικαρδιακού λίπους έδειξαν ότι το αυξημένο επικαρδιακό λίπος σχετίζεται ανεξάρτητα με το μειωμένο απόθεμα στεφανιαίας ροής σε ασθενείς με  μεταβολικό σύνδρομο, αλλά βρέθηκε επίσης να είναι ένας προγνωστικός δείκτης της κακής αποθεματικής στεφανιαίας ροής ακόμη και μετά τον συνυπολογισμό για την παρουσία ή απουσία μεταβολικού συνδρόμου³⁴. Η στεφανιαία εφεδρεία ροής είναι ένας υποκατάστατος δείκτης της μικροαγγειακής λειτουργίας³⁵. Αντιπροσωπεύει τον δείκτη της μέγιστης επιτεύξιμης μυοκαρδιακής ροής αίματος σε σχέση με τη αιμάτωση ανάπαυσης. Κατά συνέπεια, εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την αρχική τιμή αιμάτωσης, η οποία υπαγορεύεται από τις μεταβολικές απαιτήσεις και επιπλέον επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τις αιμοδυναμικές συνθήκες, δεδομένου ότι η υπεραιμική αιμάτωση διέπεται από τον καρδιακό ρυθμό και τη στεφανιαία πίεση^35,36. Ο Bakkum  και συνεργάτες ερεύνησαν πρόσφατα την ποσοτική σχέση μεταξύ του ΕΛΙ και της μικροαγγειακής λειτουργίας, όπως αυτό υπολογίστηκε από το υβρίδιο [¹⁵Ο] H₂O εκπομπής ποζιτρονίων τομογραφία (PET) / CT απεικόνισης, σε ασθενείς στους οποίους είχε αποκλειστεί η αιμοδυναμικά σημαντική στεφανιαία νόσος³⁶. Αυτοί εκτέλεσαν μια μη επεμβατική μέτρηση της υπεραιμικής στεφανιαίας μικροαγγειακής αντίστασης, η οποία μπορεί να είναι ένας πιο αξιόπιστος δείκτης της στεφανιαίας μικροαγγειακής λειτουργίας. Σε αυτή τη μελέτη, μετά από προσαρμογές για μάζα του αριστερού κόλπου και παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου, ο όγκος ΕΛΙ δεν σχετίζονταν σημαντικά με τη στεφανιαία μικροαγγειακή λειτουργία. Ο Brinkley και συνεργάτες, επίσης, δεν κατάφεραν να βρουν μια ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ του περικαρδιακού λίπος (όπως αυτό μετρήθηκε με την αξονική τομογραφία) και της αιμάτωσης του μυοκαρδίου (όπως αυτό μετρήθηκε με απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού σε ανάπαυση και κατά την διάρκεια της υπεραιμίας που προκαλείται από την αδενοσίνη) σε ενήλικες χωρίς συμπτώματα καρδιαγγειακής νόσου³⁷. Φαίνεται, επομένως, ότι τα αποτελέσματα σε διάφορες μελέτες είναι, προς το παρόν, κάπως αντιφατικά σε σχέση με τη σύνδεση μεταξύ ΕΛΙ και μικροαγγειακής λειτουργίας σε ανθρώπους χωρίς συμπτώματα και αποφρακτική στεφανιαία νόσο.

Υπάρχει μια ισορροπία μεταξύ των φυσιολογικών ρόλων του ΕΛΙ, συμπεριλαμβανομένων των βιοχημικών, μηχανικών, και θερμογεννετικών καρδιοπροστατευτικών ιδιοτήτων και τις πιθανές παθολογικές καταστάσεις όπου το ΕΛΙ μπορεί να επηρεάσει τοπικά την καρδιά και τις στεφανιαίες αρτηρίες μέσω αγγειοκρινών ή παρακρινών εκκρίσεων των προφλεγμονωδών κυτοκινών³⁸. Το ΕΛΙ μπορεί, μέσω της κυτταρικής σηματοδότησης, να διεγείρει επίσης αλλαγές στο μυοκάρδιο, συμβάλλοντας στην παθογένεση της καρδιαγγειακής νόσου³⁹. Αντιπροσωπεύει το αληθές απόθεμα σπλαχνικού λίπους γύρω από την καρδιά, αποτελώντας περίπου το 20% του συνολικού βάρους των κόλπων της καρδιάς και καλύπτοντας το 80% της επιφάνειας της καρδιάς και την παραγωγή διαφόρων βιοδραστικών μορίων³⁹. Ένας αριθμός προφλεγμονωδών και προαθηρωματικών παραγόντων (συμπεριλαμβανομένων των ΤΝΡ-α, IL-6, IL-1β, MCP-1, ΡΑΙ-1, παράγοντα ανάπτυξης νεύρων, ρεζιστίνη, λεπτίνη και βισφατίνη) του ΕΛΙ έχουν βρεθεί ότι συμμετέχουν στα διάφορα στάδια της αθηρογένεσης (που κυμαίνονται από την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ως την αποσταθεροποίηση της πλάκας και ρήξη)³⁹. Μειωμένα επίπεδα αντιπονεκτίνης στον ορό έχουν επίσης συσχετιστεί με μειωμένο απόθεμα στεφανιαίας ροής σε γυναίκες με φυσιολογικές επικαρδιακές στεφανιαίες αρτηρίες⁴⁰.

3. Κλινική Προσέγγιση

Οι συμβατικοί παράγοντες καρδιομεταβολικού κινδύνου όπως η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου II μαζί με το σπλαχνικό τύπο της παχυσαρκίας συνθέτουν το καρδιομεταβολικό προφίλ κινδύνου του κάθε ασθενούς, μοναδικό για ΣΝ ή ΣΜΔ^1,12,41. Όλα τα συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου μπορεί να βλάψουν μεμονωμένα τις ενδοθηλιακές λειτουργίες¹. Η σοβαρότητα της νόσου δεν σχετίζεται υποχρεωτικά με τους παράγοντες κινδύνου^13,42,43, αλλά είναι προοδευτική με τη γήρανση¹. Τα ανοικτά ζητήματα περιλαμβάνουν την αβεβαιότητα της συσχέτισης μεταξύ του βαθμού και της διανομής των αλλαγών στα μικροαγγεία με το επίπεδο και τον αριθμό των παραγόντων κινδύνου και τη διάρκειά τους. Η κατανομή κινδύνου των ασθενών με ΣΜΔ είναι παρόμοιο στους ασθενείς με αποφρακτική ΣΝ⁴⁴ και δεν είναι σαφές γιατί μερικοί από αυτούς αναπτύσσουν επικαρδιακή αθηρωματική ΣΝ και άλλοι ΣΜΔ¹². Επίσης, η ανωμαλία μπορεί να μην περιλαμβάνει τη συμμετοχή όλων των στεφανιαίων μικροαγγείων ενός σημαντικού στεφανιαίου κλάδου⁴⁵. Η αύξηση της μάζας σώματος απαιτεί υψηλότερη καρδιακή παροχή και κατ’ επέκταση ενδοαγγειακό όγκο για τις αυξημένες μεταβολικές αλλαγές που προκύπτουν σε υπερτροφία του αριστερού κοιλίας (LV) ως έναν πρώιμο προσαρμοστικό μηχανισμό. Ο όγκος του ΕΛΙ συσχετίζεται άμεσα με την μάζα της αριστεράς κοιλίας η οποία συνδέεται με τη στεφανιαία λειτουργία³⁷. Για την καρδιακή προσαρμογή στην παχυσαρκία, οι αλλαγές στην στεφανιαία μικροκυκλοφορία που παρέχουν επαρκή ροή αίματος στις αυξημένες ανάγκες μεταβολισμού της παχυσαρκίας είναι ζωτικής σημασίας¹⁴, αλλά οι προσαρμοστικές δυνατότητες των μικροαγγείων είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστες², όπως επίσης και οι κυτταρικοί μηχανισμοί που μεταβάλλουν την αιμάτωση του μυοκαρδίου, τη ρύθμιση της διαμέτρου των αρτηριολίων και την προσαρμογή της αιματικής ροής^16,46. Η στεφανιαία μικροκυκλοφορία στη βασική κατάσταση του μυοκαρδίου στα παχύσαρκα άτομα δεν είναι σε κίνδυνο, αλλά, με τις αυξημένες αιμοδυναμικές και μεταβολικές αλλαγές, η διαταραχή μπορεί να γίνει προφανής, όπως αναφέρθηκε από τον Koller και συνεργάτες¹. Υποστηρικτικά των παραπάνω είναι το γεγονός ότι η αντίσταση των αρτηριών αυξάνει με τη μείωση της διαμέτρου των αρτηριδίων σε φυσιολογικές συνθήκες, η οποία επιπροσθέτως μεταβάλλεται στην παχυσαρκία ²⁷. Η στεφανιαία ανατομία και η αιματική ροή στο μυοκάρδιο αποτελούν καθοριστικούς παράγοντες για κλινικά συμπτώματα⁷. Οι φυσιολογικές συνθήκες της καρδιάς χαρακτηρίζονται από την καταστολή της άλφα αδρενεργικής αγγειοσυστολής από μυογονικούς, ενδοθηλιακούς ή μεταβολικούς παράγοντες, όπως αναφέρεται από τους Crea και συνεργάτες⁴⁷.

Ο Martin και συνεργάτες έδειξαν ότι το φύλο έχει σημαντικό αντίκτυπο²⁵. Σε μετεμμηνοπαυσιακές παχύσαρκες γυναίκες η μυοκαρδιακή ροή αίματος συσχετίζεται αρνητικά με τη μέση αναλογία ισχίων²⁵, αλλά ο Peterson και συνεργάτες έδειξαν ότι οι παχύσαρκες προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες εμφάνισαν υψηλότερη μυοκαρδιακή αιματική ροή και δεν υπήρχαν διαφορές σε άνδρες μεταξύ λιπόσαρκων και παχύσαρκων ομάδων⁴⁸. Είναι ακόμα θέμα συζήτησης αν το φύλο έχει πραγματικά αντίκτυπο στην στεφανιαία ρύθμιση. Ο Webb και συνεργάτες ανέφεραν ότι η ενδοστεφανιαία έγχυση τεστοστερόνης μπορεί να προκαλέσει διαστολή των στεφανιαίων αρτηριών⁴⁹, ενώ οι μελέτες ONTARGET και TRANSCEND ανέφεραν ότι η διαφορά φύλου στον καρδιαγγειακό κίνδυνο δεν έδειξε σαφή εξάρτηση από την ηλικία, ούτε ότι η φυσική εμμηνόπαυση είναι ένας σχετικός παράγοντας κινδύνου για ισχαιμική καρδιακή νόσο⁵⁰. Αν και τα ευρήματα της έρευνας είναι ασαφή, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η παχυσαρκία σε μυοκαρδιακή χαλάρωση δεν θέτει τον κίνδυνο εμφράγματος της μικροκυκλοφορίας, αλλά, σε αυξημένες ανάγκες, η δυσλειτουργία μπορεί να είναι παρούσα¹⁴. Η γήρανση θα μπορούσε να παρουσιάσει επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου για μικροαγγειακή νόσο¹ όπου η ίνωση παίζει σημαντικό ρόλο.

Η ΣΜΔ μπορεί να ταξινομηθεί σύμφωνα με παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς με (α) την απουσία αποφρακτικής στεφανιαίας νόσου και μυοκαρδιακής νόσου, (β) την παρουσία μυοκαρδιακής νόσου, (γ) την παρουσία ΣΝ και (δ) την πρόκληση στεφανιαίας απόφραξης¹⁵. Σύμφωνα με τον Lanza, από κλινική άποψη, μπορεί να διαιρεθεί σε (α) μία σταθερή / χρόνια μορφή με καλή πρόγνωση, αλλά με πιθανή εξέλιξη των συμπτωμάτων, μείωση της ποιότητας της ζωής και χρόνια μυοκαρδιακή αναδιαμόρφωση και (β) μια οξεία / ασταθής μορφή όπου η πρόγνωση μπορεί να είναι χειρότερη με αυξημένο κίνδυνο για έμφραγμα του μυοκαρδίου / θανάτο^2,13. Η ΣΜΔ συνδέεται με αριστερή κοιλιακή συστολική και διαστολική συσταλτική δυσλειτουργία σε ανθρώπους και ζωικά μοντέλα⁵¹. Ο Rubinshtain ανέφερε ότι η ΣΜΔ συνδέεται με ένα ποσοστό 2,5% ετήσιων σημαντικών δυσμενών εκδηλώσεων που περιλαμβάνουν θάνατο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια⁵².

Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, υπάρχουν μια σειρά από διαγνωστικές μεθόδους με πιθανές κλινικές εφαρμογές, αλλά οι περισσότερες από αυτές δεν πληρούν όλες τις παραμέτρους που απαιτούνται για την απλή, ακίνδυνη και αντικειμενική κλινική χρήση. Η λειτουργική κατάσταση της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας μπορεί να αξιολογηθεί με δοκιμή  εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο και αγγειακές αντιδράσεις ανεξάρτητες από το ενδοθήλιο⁵³. Η εξέταση ΡΕΤ επιτρέπει την λειτουργική αξιολόγηση της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας και τις επιδράσεις της θεραπείας⁵⁴. Η στεφανιαία εφεδρεία ροής μετράται με διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα Doppler επικαρδιακής και μικροαγγειακής αντίστασης¹⁶. Οι επιλογές θεραπείας της αγγειακής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με την παχυσαρκία είναι περιορισμένες. Το πιο σημαντικό είναι η αλλαγή του τρόπου ζωής με την αεροβική δραστηριότητα, κατάλληλη διατροφή και απώλεια βάρους, καθώς και η αποφυγή καπνίσματος¹⁶. Ένας κεντρικός στόχος της φαρμακοθεραπείας είναι η ομαλοποίηση της επηρεασμένης μικροαγγειακής στεφανιαίας δομής και λειτουργίας με φάρμακα που επηρεάζουν τη μικροαγγειακή λειτουργία (αναστολείς ACE, στατίνες, μετφορμίνη, αναστολέας οξειδάσης ξανθίνης και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης), αντιστηθαγχική θεραπεία (βήτα αποκλειστές, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και νιτρώδη, τριμεταζιδίνη, ιβαβραδίνη και ρανολαζίνη), φάρμακα και διαδικασίες για την επίδραση επί των υποδοχέων του πόνου (παράγωγα ξανθίνης, ιμιπραμίνη και διέγερση του νωτιαίου μυελού)^42,55. Οι μελλοντικοί στόχοι θεραπείας της ΣΜΔ (με / χωρίς παχυσαρκία) είναι κυτταρικοί μηχανισμοί που ρυθμίζουν την απελευθέρωση διαφόρων αντιποκινών και κυτοκινών από το λιπώδη ιστό², ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης⁵⁶, παράγοντες που αυξάνουν ΝΟ⁵⁷, διέγερση της μυοκαρδιακής αγγειογένεσης και συστάσεις ασφαλείας¹⁶. Προς το παρόν, δεν υπάρχει κανένας ειδικός φαρμακολογικός παράγοντας με αντιφλεγμονώδη επίδραση επί της χρόνιας φλεγμονής του ιστού που να είναι αποτέλεσμα της παραγωγής αντιποκυτοκίνης⁵⁸.

4. Συμπέρασμα

Η παχυσαρκία είναι ένα σημαντικό συστατικό μιας ολόκληρης σειράς παραγόντων κινδύνου για ΣΜΔ, όπου ο ρόλος της είναι πολλαπλός: (α) έχει ένα ανεξάρτητο ρόλο ως μια δεξαμενή αντιποκινών και κυτοκινών με προφλεγμονώδεις επιδράσεις, (β) είναι ένα μέρος του αιτιολογικού καταρράκτη της ανάπτυξης υπέρτασης με υπερφόρτωση όγκου και υπερτροφία των καρδιομυοκυττάρων και (γ) είναι μια αιτία ανάπτυξης σακχαρώδους διαβήτη τύπου II με υπερινσουλιναιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη (Σχήμα 1). Οι επιδράσεις της παχυσαρκίας στην αγγειακή αντιδραστικότητα, αναδιαμόρφωση ή αγγειογένεση δεν είναι ακόμη πλήρως διευκρινισμένος, αλλά ο ρόλος των λιποκυττάρων και οι αδιποκυτοκίνες δεν μπορεί να αποκλειστούν. Υπάρχουν ορισμένα αναπάντητα ερωτήματα, όπως η επίδραση της διάρκειας της παχυσαρκίας, ο τύπος και ο βαθμός της παχυσαρκίας, η μεταβολική δραστηριότητα του λιπώδους ιστού, η μικροκυκλοφορία του λιπώδους ιστού και η επίδραση του επικαρδιακού και ενδομυοκαρδιακού λιπώδους ιστού στην στεφανιαία μικροκυκλοφορία. Απαιτούνται συνεπώς περαιτέρω έρευνες με βασικές και κλινικές προσεγγίσεις της στεφανιαίας μικροκυκλοφορίας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. A. Koller, M. Balasko, and Z. Bagi, “Endothelial regulation of coronary microcirculation in health and cardiometabolic diseases,” Internal and Emergency Medicine, vol. 8, supplement 1, pp. S51–S54, 2013.
2. R. Bugiardini, O. Manfrini, and G. M. De Ferrari, “Unanswered questions for management of acute coronary syndrome: risk stratification of patients with minimal disease or normal findings on coronary angiography,” Archives of Internal Medicine, vol. 166, no. 13, pp. 1391–1395, 2006
3. C. Marciano, M. Galderisi, P. Gargiulo et al., “Effects of type 2 diabetes mellitus on coronary microvascular function and myocardial perfusion in patients without obstructive coronary artery disease,” European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, vol. 39, no. 7, pp. 1199–1206, 2012. 
4. V. Sucato, S. Evola, A. Quagliana et al., “Comparison of coronary artery flow impairment in diabetic and ipertensive patients with stable microvascular angina,” European Review for Medical and Pharmacological Sciences, vol. 18, no. 23, pp. 3687–3689, 2014P. Ong, R. Sivanathan, G. Borgulya et al., “Obesity, inflammation and brachial artery flow-mediated dilatation: therapeutic targets in patients with microvascular angina (Cardiac Syndrome X),”Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 26, no. 3, pp. 239–244, 2012. View at Publisher ·  R. L. Leibel, M. Rosenbaum, and J. Hirsch, “Changes in energy expenditure resulting from altered body weight,” New England Journal of Medicine, vol. 332, no. 10, pp. 621–628, 1995. View at Publisher 
5. C. Dal Lin, F. Tona, and E. Osto, “Coronary microvascular function and beyond: the crosstalk between hormones, cytokines, and neurotransmitters,” International Journal of Endocrinology, vol. 2015, Article ID 312848, 17 pages, 2015
6. University of Minnesota, Atlas of human cardiac anatomy, http://www.vhlab.umn.edu/atlas/.
7. A. R. Pries and B. Reglin, “Coronary microcirculatory pathophysiology: can we afford it to remain a black box?” European Heart Journal, Article ID ehv760, 2016. 
8. T. Matsumoto and F. Kajiya, “Coronary microcirculation: physiology and mechanics,” Fluid Dynamics Research, vol. 37, no. 1-2, pp. 60–81, 2005. 
9. T. Komaru, H. Kanatsuka, and K. Shirato, “Coronary microcirculation: physiology and pharmacology,”Pharmacology and Therapeutics, vol. 86, no. 3, pp. 217–261, 2000. 
10. G. Novo, “Coronary microvascular dysfunction: an update,” e-Journal of the ESC Council for Cardiology Practice, vol. 13, article 5, 2014. 
11. G. A. Lanza and F. Crea, “Primary coronary microvascular dysfunction: clinical presentation, pathophysiology, and management,” Circulation, vol. 121, no. 21, pp. 2317–2325, 2010. 
12. Z. Bagi, A. Feher, and J. Cassuto, “Microvascular responsiveness in obesity: implications for therapeutic intervention,” British Journal of Pharmacology, vol. 165, no. 3, pp. 544–560, 2012. 
13. P. G. Camici and F. Crea, “Coronary microvascular dysfunction,” The New England Journal of Medicine, vol. 356, no. 8, pp. 830–840, 2007
14. A. R. Pries, L. Badimon, R. Bugiardini et al., “Coronary vascular regulation, remodelling, and collateralization: mechanisms and clinical implications on behalf of the working group on coronary pathophysiology and microcirculation,” European Heart Journal, vol. 36, no. 45, pp. 3134–3146, 2015.
15. I. Drenjančević, A. Koller, K. Selthofer-Relatić, I. Grizelj, and A. Čavka, “Assessment of coronary hemodynamics and vascular function,” Progress in Cardiovascular Diseases, vol. 57, no. 5, pp. 423–430, 2015. 
16. T. L. Kleinschmidt and C. L. Oltman, “Progression and reversal of coronary and mesenteric vascular dysfunction associated with obesity,” Obesity, vol. 22, no. 10, pp. 2193–2200, 2014. 
17. A. E. Caballero, “Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease,” Obesity Research, vol. 11, no. 11, pp. 1278–1289, 2003
18. V. Schächinger, M. B. Britten, and A. M. Zeiher, “Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long—term outcome of coronary heart disease,” Circulation, vol. 101, no. 16, pp. 1899–1906, 2000. 
19. C. L. Oltman, L. L. Richou, E. P. Davidson, L. J. Coppey, D. D. Lund, and M. A. Yorek, “Progression of coronary and mesenteric vascular dysfunction in Zucker obese and Zucker diabetic fatty rats,” American Journal of Physiology—Heart and Circulatory Physiology, vol. 291, no. 4, pp. H1780–H1787, 2006 
20. R. Prakash, J. Mintz, and D. W. Stepp, “Impact of obesity on coronary microvascular function in the Zucker rat,” Microcirculation, vol. 13, no. 5, pp. 389–396, 2006. 
21. A. Feher, I. Rutkai, T. Beleznai et al., “Caveolin-1 limits the contribution of BK(Ca) channel to EDHF-mediated arteriolar dilation: implications in diet-induced obesity,” Cardiovascular Research, vol. 87, no. 4, pp. 732–739, 2010. 
22. Z. Bagi, “Mechanisms of coronary microvascular adaptation to obesity,” American Journal of Physiology—Regulatory Integrative and Comparative Physiology, vol. 297, no. 3, pp. R556–R567, 2009. 
23. J. W. Martin, K. Briesmiester, A. Bargardi, O. Muzik, L. Mosca, and C. S. Duvernoy, “Weight changes and obesity predict impaired resting and endothelium-dependent myocardial blood flow in postmenopausal women,” Clinical Cardiology, vol. 28, no. 1, pp. 13–18, 2005. 
24. A. Quercioli, Z. Pataky, F. Montecucco et al., “Coronary vasomotor control in obesity and morbid obesity: contrasting flow responses with endocannabinoids, leptin, and inflammation,” JACC: Cardiovascular Imaging, vol. 5, no. 8, pp. 805–815, 2012. 
25. T. Fulop, E. Jebelovszki, N. Erdei et al., “Adaptation of vasomotor function of human coronary arterioles to the simultaneous presence of obesity and hypertension,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 27, no. 11, pp. 2348–2354, 2007
26. Z. Bagi, Z. Broskova, and A. Feher, “Obesity and coronary microvascular disease-implications for adipose tissue-mediated remote inflammatory response,” Current Vascular Pharmacology, vol. 12, no. 3, pp. 453–461, 2014
27. J. D. Knudson, Ü. D. Dincer, C. Zhang et al., “Leptin receptors are expressed in coronary arteries, and hyperleptinemia causes significant coronary endothelial dysfunction,” American Journal of Physiology—Heart and Circulatory Physiology, vol. 289, no. 1, pp. H48–H56, 2005. 
28. P. Kougias, H. Chai, P. H. Lin, A. B. Lumsden, Q. Yao, and C. Chen, “Adipocyte-derived cytokine resistin causes endothelial dysfunction of porcine coronary arteries,” Journal of Vascular Surgery, vol. 41, no. 4, pp. 691–698, 2005. 
29. D. J. Campbell, J. B. Somaratne, D. L. Prior et al., “Obesity is associated with lower coronary microvascular density,” PLoS ONE, vol. 8, no. 11, Article ID e81798, 2013. 
30. G. Iacobellis and H. J. Willens, “Echocardiographic epicardial fat: a review of research and clinical applications,” Journal of the American Society of Echocardiography, vol. 22, no. 12, pp. 1311–1319, 2009.M. S. Alam, R. Green, R. de Kemp, R. S. Beanlands, and B. J. W. Chow, “Epicardial adipose tissue thickness as a predictor of impaired microvascular function in patients with non-obstructive coronary artery disease,” Journal of Nuclear Cardiology, vol. 20, no. 5, pp. 804–812, 2013
31. D. Tok, K. Çaǧli, I. Kadife et al., “Impaired coronary flow reserve is associated with increased echocardiographic epicardial fat thickness in metabolic syndrome patients,” Coronary Artery Disease, vol. 24, no. 3, pp. 191–195, 2013
32. P. Knaapen, P. G. Camici, K. M. Marques et al., “Coronary microvascular resistance: methods for its quantification in humans,” Basic Research in Cardiology, vol. 104, no. 5, pp. 485–498, 2009.
33. M. J. Bakkum, I. Danad, M. A. J. Romijn et al., “The impact of obesity on the relationship between epicardial adipose tissue, left ventricular mass and coronary microvascular function,” European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, vol. 42, no. 10, pp. 1562–1573, 2015. 
34. T. E. Brinkley, M. Jerosch-Herold, A. R. Folsom et al., “Pericardial fat and myocardial perfusion in asymptomatic adults from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis,” PLoS ONE, vol. 6, no. 12, Article ID e28410, 2011
35. G. Iacobellis and A. C. Bianco, “Epicardial adipose tissue: emerging physiological, pathophysiological and clinical features,” Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 22, no. 11, pp. 450–457, 2011
36. S. Cherian, G. D. Lopaschuk, and E. Carvalho, “Cellular cross-talk between epicardial adipose tissue and myocardium in relation to the pathogenesis of cardiovascular disease,” American Journal of Physiology—Endocrinology and Metabolism, vol. 303, no. 8, pp. E937–E949, 2012
37. S. Eroglu, L. E. Sade, H. Bozbas et al., “Association of serum adiponectin levels and coronary flow reserve in women with normal coronary angiography,” European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, vol. 16, no. 3, pp. 290–296, 2009. 
38. M.-J. Van Rooy and E. Pretorius, “Obesity, hypertension and hypercholesterolemia as risk factors for atherosclerosis leading to ischemic events,” Current Medicinal Chemistry, vol. 21, no. 19, pp. 2121–2129, 2014. 
39. A. Oto and K. M. Gűrses, “Stabile primary microvascular angina,” ESC Council for Cardiology Practice, vol. 12, article 30, 2014
40. J. Herrmann, J. C. Kaski, and A. Lerman, “Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting: from mystery to reality,” European Heart Journal, vol. 33, no. 22, pp. 2771–2781, 2012. 
41. A. Sestito, G. A. Lanza, A. Di Monaco et al., “Relation between cardiovascular risk factors and coronary microvascular dysfunction in cardiac syndrome X,” Journal of Cardiovascular Medicine, vol. 12, no. 5, pp. 322–327, 2011. 
42. A. Maseri, F. Crea, J. C. Kaski, and T. Crake, “Mechanisms of angina pectoris in syndrome X,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 17, no. 2, pp. 499–506, 1991. 
43. J. D. Tune, M. W. Gorman, and E. O. Feigl, “Matching coronary blood flow to myocardial oxygen consumption,” Journal of Applied Physiology, vol. 97, no. 1, pp. 404–415, 2004. F. Crea, P. G. Camici, and C. N. B. Merz, “Coronary microvascular dysfunction: an update,” European Heart Journal, vol. 35, no. 17, pp. 1101–1111, 2014. L. R. Peterson, P. F. Soto, P. Herrero et al., “Impact of gender on the myocardial metabolic response to obesity,” JACC: Cardiovascular Imaging, vol. 1, no. 4, pp. 424–433, 2008. C. M. Webb, J. G. McNeill, C. S. Hayward, D. De Zeigler, and P. Collins, “Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease,” Circulation, vol. 100, no. 16, pp. 1690–1696, 1999. K. Kappert, M. Böhm, R. Schmieder et al., “Impact of sex on cardiovascular outcome in patients at high cardiovascular risk: analysis of the telmisartan randomized assessment study in ACE-intolerant subjects with cardiovascular disease (TRANSCEND) and the ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global end point trial (ONTARGET),” Circulation, vol. 126, no. 8, pp. 934–941, 2012. Z. C. Berwick, G. M. Dick, and J. D. Tune, “Heart of the matter: coronary dysfunction in metabolic syndrome,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 52, no. 4, pp. 848–856, 2012. 
44. R. Rubinshtein, E. H. Yang, C. S. Rihal et al., “Coronary microcirculatory vasodilator function in relation to risk factors among patients without obstructive coronary disease and low to intermediate Framingham score,” European Heart Journal, vol. 31, no. 8, pp. 936–942, 2010. 
45. J. Herrmann and A. Lerman, “The endothelium: dysfunction and beyond,” Journal of Nuclear Cardiology, vol. 8, no. 2, pp. 197–206, 2001. K. L. Gould, N. P. Johnson, T. M. Bateman et al., “Anatomic versus physiologic assessment of coronary artery disease. Role of coronary flow reserve, fractional flow reserve, and positron emission tomography imaging in revascularization decision-making,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 62, no. 18, pp. 1639–1653, 2013. G. A. Lanza, R. Parrinello, and S. Figliozzi, “Management of microvascular angina pectoris,” American Journal of Cardiovascular Drugs, vol. 14, no. 1, pp. 31–40, 2014. M. Reriani, E. Raichlin, A. Prasad et al., “Long-term administration of endothelin receptor antagonist improves coronary endothelial function in patients with early atherosclerosis,” Circulation, vol. 122, no. 10, pp. 958–966, 2010. R. Windler and C. de Wit, “The Ca²⁺-dependent K⁺-channel KCa3.1 as a therapeutic target in cardiovascular diseases,” European Heart Journal Supplements, vol. 16, pp. A30–A32, 2014
46. P. Trayhurn and J. H. Beattie, “Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ,” Proceedings of the Nutrition Society, vol. 60, no. 3, pp. 329–339, 2001