Εμπαγλιφλοζίνη και Καρδιακή Ανεπάρκεια

Empagliflozin and Heart Failure Outcome

Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) είναι συχνή κατάσταση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, παρατηρούμενη σε περισσότερους του ενός στους πέντε ασθενείς με διαβήτη ηλικίας μεγαλυτέρας των 65 ετών¹. Οι διαβητικοί άνδρες και γυναίκες εμφανίζουν 6 έως 8 φορές αύξηση στην επίπτωση της ΚΑ, με τον υψηλότερο αριθμό των περιπτώσεων παρατηρούμενο στην τελευταία ομάδα². Μεταξύ των ασθενών με ΚΑ, το 15-26% έχει σακχαρώδη διαβήτη, κατάσταση η οποία επεξηγεί τη νοσηρότητα και θνησιμότητα³. Οι ασθενείς με ΚΑ και συνακόλουθο σακχαρώδη διαβήτη έχουν έτι περαιτέρω αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα οφειλόμενη στη συνύπαρξη διαφόρων μηχανισμών που περιλαμβάνουν διαταραχή του νευροορμονικού άξονα, όπως επίσης ανατομικές και λειτουργικές ανωμαλίες στο διαβητικό μυοκάρδιο⁴. Οι ασθενείς με αμφότερες σακχαρώδη διαβήτη και καρδιακή ανεπάρκεια έχουν πτωχή πρόγνωση με μέση επιβίωση περίπου 4 έτη⁵. Οι θεραπείες εκλογής για την ελάττωση του σακχάρου στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και καρδιακή ανεπάρκεια είναι περιορισμένες. Σε μια μετα-ανάλυση δεν διαπιστώθηκε όφελος όσον αφορά την καρδιακή ανεπάρκεια από απόψεως νοσοκομειακής νοσηλείας ή θανάτου με πλέον εντατικού έναντι ολιγότερο εντατικού ελέγχου του σακχάρου⁶. Προσέτι, οι αντιδιαβητικοί παράγοντες δεν έχει βρεθεί ότι βελτιώνουν την καρδιακή ανεπάρκεια και ορισμένοι μπορεί να έχουν βλαπτικές επιδράσεις⁷.

Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας του συμμεταφορέως της νατριούχου γλυκόζης που χρησιμοποιείται στη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Λόγω της αναστολής του SGLT2 η εμπαγλιφλοζίνη ελαττώνει τη νεφρική επαναπορρόφηση της γλυκόζης και αυξάνει την απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα. Πέραν της ελαττώσεως της υπεργλυκαιμίας, η εμπαγλιφλοζίνη συνοδεύεται με ωσμωτική διούρηση, ελάττωση του σωματικού βάρους και της αρτηριακής πιέσεως, χωρίς αύξηση της καρδιακής συχνότητας και έχει ευνοϊκές επιδράσεις επί των δεικτών της αρτηριακής ακαμψίας και αγγειακής αντιστάσεως, λευκωματουρίας και ουρικού οξέος του αίματος⁸. Όπως έχει ήδη αναφερθεί στο παρόν περιοδικό⁹, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη προστιθέμενη στην κανονική φροντίδα του διαβητικού ασθενούς βρέθηκε ότι ελαττώνει την πρωτοπαθή σύνθετη έκβαση του καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, καρδιαγγειακού θανάτου, νοσοκομειακή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και ολική θνησιμότητα συγκριτικά σε ασθενείς με placebo πάσχοντες από διαβήτη τύπου 2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο¹⁰. Στη συνέχεια η αυτή ερευνητική ομάδα προέβει στην περαιτέρω ανάλυση όσον αφορά τις εκβάσεις της καρδιακής ανεπάρκειας και στις υποομάδες, περιλαμβανομένων των ασθενών με ή χωρίς οριακή καρδιακή ανεπάρκεια¹¹. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 7.020 ασθενείς θεραπευθέντες με εμπαγλιφλοζίνη με 10mg, 25mg ή placebo ημερησίως. Από αυτούς, οι 706 (10%) είχαν καρδιακή ανεπάρκεια. Η ανάλυση των δεδομένων έδειξε ότι η σύνθετη έκβαση της νοσοκομειακής νοσηλείας της καρδιακής ανεπάρκειας ή καρδιαγγειακού θανάτου ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς θεραπευθέντες με εμπαγλιφλοζίνη (264/4687 ασθενείς – 5,7%) έναντι placebo (198/2333 ασθενείς – 8,5%). Συνεπείς ελαττώσεις παρατηρήθηκαν δια μέσου υποομάδων των ασθενών προσδιοριζόμενων από το είδος των κλινικών χαρακτηριστικών, περιλαμβανομένων της παρουσίας της καρδιακής ανεπάρκειας οριακά και της χρήσης των φαρμάκων που συνήθως χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 και/ή καρδιακή ανεπάρκεια και μεταξύ των δύο δοσολογικών ομάδων. Η εμπαγλιφλοζίνη, επιπλέον, ελάττωσε όλες τις αιτίες νοσοκομειακής νοσηλείας με αμφότερες τη νοσοκομειακή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και νοσοκομειακή νοσηλεία για άλλες αιτίες συμβάλλουσες σε αυτή την ελάττωση. Γενικότερα, η εμπαγλιφλοζίνη ελάττωσε τον κίνδυνο νοσοκομειακής νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο κατά 34%. Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι συχνή συνοσηρότητα και συχνή αιτία νοσοκομειακής νοσηλείας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και οι οποίοι είναι αναγκαίο να υποβληθούν σε αποτελεσματικές θεραπείες. Η θεραπεία των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 και καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί πρόκληση για τους ιατρούς λόγω της ελλείψεως οδηγιών βασιζόμενων σε ενδείξεις για την ιδεώδη αντιμετώπιση αυτών των ασθενών.

Στους ασθενείς θεραπευόμενους με εμπαγλιφλοζίνη η χαμηλότερη συχνότητα εφαρμογής των διουρητικών της αγκύλης ήταν συνεπής με την ελαττωμένη συχνότητα νοσοκομειακής νοσηλείας για την καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι σημαντικό ότι προ αυτών των χαρακτηριστικών, κανένα υπογλυκαιμικό φάρμακο δεν έχει βρεθεί ότι βελτιώνει τις εκβάσεις της καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Πράγματι, οι θειαζολινεδιόνες και ο αναστολέας DPP-4 σαξαγλιπτίνη συνοδεύονται με αυξημένο κίνδυνο νοσοκομειακής νοσηλείας καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο¹².

Όπως είναι γνωστό, οι βασικοί σκοποί στη θεραπεία των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια είναι η πρόληψη της εισαγωγής στο νοσοκομείο και η βελτιωμένη επιβίωση. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η εμπαγλιφλοζίνη ελάττωσε τις εισαγωγές για καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιαγγειακό θάνατο και όλες τις αιτίες θνησιμότητας κατά το αυτό μέγεθος σε ασθενείς με οριακή καρδιακή ανεπάρκεια, οι οποίοι είχαν χρησιμοποιήσει σε υψηλό βαθμό φάρμακα για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως και σε ασθενείς χωρίς οριακή καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης επί της νοσοκομειακής νοσηλείας της καρδιακής ανεπάρκειας ή καρδιαγγειακού θανάτου και όλων των αιτιών νοσοκομειακής νοσηλείας παρατηρήθηκε πρωΐμως και ήταν παρατεταμένη καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Αυτό υποδεικνύει ότι το όφελος δεν προωθείτο από την επίδραση επί της αθηροσκληρώσεως. Οι μηχανισμοί της επωφελούς δράσεως της εμπαγλιφλοζίνης επί της καρδιακής ανεπάρκειας και καρδιαγγειακού θανάτου είναι άγνωστοι. Έχουν προταθεί ότι οι πιθανοί παράγοντες που συμβάλλουν σε αυτή την επωφελή επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης είναι η ωσμωτική διούρηση, επιδράσεις επί του όγκου πλάσματος και κατακρατήσεως νατρίου με τροποποίηση του καρδιο-νεφρικού άξονα, ελαττώσεις της αρτηριακής ακαμψίας και της συχνότητας παραγωγής πιεστικών παραγόντων, ενδείξεις ελαττώσεως του μεταφορτίου της αριστεράς κοιλίας, ελαττώσεις στο σωματικό βάρος και αρτηριακή πίεση χωρίς αυξήσεις της συμπαθητικής νευρικής δραστηριότητας, ελαττώσεις της υπεργλυκαιμίας με ταυτόχρονες ελαττώσεις των επιπέδων ινσουλίνης και ελαττώσεις του ουρικού οξέος του αίματος^{11, 13-15}.

Συμπέρασμα

Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, η εμπαγλιφλοζίνη σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία του διαβήτου ελαττώνει τη νοσοκομειακή νοσηλεία για την καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιαγγειακό θάνατο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Nichols GA, Gullion CM, Koro CE, et al. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update. DIABETES Care 2004; 27: 1879-1884.
2. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979; 241: 2035-2038.
3. DeiGas A, Khan SS, Butler J, et al. Impact of diabetes on epidemiology, treatment and outcomes of patients with heart failure. JACC Heart Failure 2015; 3: 136-145.
4. Boudinas S, Abel ED. Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation 2007; 115: 3213-3223.
5. Cubbon RM, Adams B, Rajwani A, et al. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischemic and non-ischemic aetiology. Diab Vas Dis Res 2013; 10: 330-336.
6. Turnbuit FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologica 2009; 52: 2288-2298.
7. DavidStrain W, Smith Ch. Cardiovascular outcome studies in diabetes: How do we make sense of these new data? Diabetes Ther 2016; 7: 175-185.
8. Heise T, Seewaldt-Becker E, Mascha S, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics anf pharmacodynamics following 4 weeks treatment with Empagliflozin once daily in patients with type 2 diabetes Diabetes Obes Metab 2013; 15: 613-621.
9. Καραχάλιος ΓΝ. Εμπαγλιφλοζίνη και Καρδιαγγειακές επιδράσεις και εκβάσεις. Σύγχρονη Ιατρική Ενημέρωση 2016; 1: 97-98.
10. Zinman B, Wanner C, Lachim JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
11. Fitchett d, Zinman B, Wanner Ch, et al. heart failure outcomes with Empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME trial. Eur Heart J 2016: 37: 1526-1534.
12. McMurray JJ, Gerstein HC, Holman RR, Pfeifer MA. Heart failure: a cardiovascular outcome in patients that can no longer be ignored. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 843-851.
13. Inzucchi S, Zinman B, Wanner Ch, et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: Proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diabetes Vascul Dis Res 2015; 5: 1-11.
14. Raz I, Cahn A. Heart failute: SGLT-2 inhibitors and heart failure – clinical implications. Nat Rev Cardiol 2016; 13: 185-186.
15. Rajasekeran H, Lytvyn Y, Cherney DZI. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney Int 2016; 89: 522-528.