Ο Ρόλος των Στατινών στην Στεφανιαία Αρτηριακή Νόσο

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Role of Statins in Coronary Artery Disease

Η αθηροσκλήρωση, το κύριο υπόστρωμα των καρδιαγγειακών νόσων, είναι η συνέπεια της αντιδράσεως του αρτηριακού τοιχώματος σε πολλαπλές επιδράσεις, συνισταμένη σε ξεχωριστά είδη ομοίων κυττάρων, ανώμαλη εναπόθεση των λιπιδίων και φλεγμονής χαρακτηριζόμενη από την παρουσία μακροφάγων, μονοκυττάρων, λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων. Σχεδόν όλα τα εμφράγματα του μυοκαρδίου είναι αποτέλεσμα στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης, συχνά με επακόλουθο θρόμβωση. Έτσι, κατά την διάρκεια της φυσικής εξελίξεως των αθηρωσκληρωτικών πλακών, ειδικότερα των επιφορτισμένων με λιπίδια, η απότομη και καταστροφική μετάβαση χαρακτηρίζεται από την δυναμένη να παρατηρηθεί ρήξη της αθηροσκληρωτική πλάκας. Μετά την ρήξη, υπάρχει έκθεση σε υποστρώματα τα οποία προάγουν την ενεργοποίηση και συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γένεσης της θρομβίνης και τελικώς στον σχηματισμό θρόμβου. Ο θρόμβος διακόπτει την αιματική ροή και είναι αιτία ανισορροπίας μεταξύ της προσφοράς και καταναλώσεως οξυγόνου και εάν εαυτή η ανισορροπία είναι σοβαρά και παρατεταμένη, αυτή θα προκαλέσει νέκρωση του μυοκαρδίου. Είναι γνωστόν ότι, σημαντικά μεγάλο μέρος του πληθυσμού έχει αυξημένα επίπεδα LDL χοληστερόλης του ορού («κακή» χοληστερόλη). Τα υψηλά επίπεδα της LDL χοληστερόλης αυξάνουν τον κίνδυνο της καρδιακής νόσου, αλλά δεν είναι πάντοτε απαραίτητη η έναρξη της θεραπείας με φάρμακα, επειδή η LDL είναι μόλις ένας παράγοντας κινδύνου και στους οποίους περιλαμβάνονται η γεροντική ηλικία, σακχαρώδης διαβήτης, οικογενές ιστορικό καρδιακής νόσου, αρτηριακή υπέρταση, απουσία ασκήσεως, παχυσαρκία και κάπνισμα¹.

Οι στατίνες αναστέλλουν την σύνθεση του ενζύμου 3-υδροξυ-μεθυλγουταρυλ συνευζύμου (HMG-CoA) ρεδουκτάση, το οποίο ελέγχει την παραγωγή της χοληστερόλης στο ήπαρ, ελαττώνοντας τα επίπεδα της κυκλοφορούσης στο αίμα LDL χοληστερόλης και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις έχει βρεθεί ότι υπάρχει καθαρή κλινική συσχέτιση μεταξύ της ελαττώσεως της LDL χοληστερόλης και της ελαττώσεως του καρδιαγγειακού κινδύνου και αυτή η παρατήρηση αποτέλεσε επανάσταση στην αντιμετώπιση της καρδιαγγειακής νόσου.   

Η μακρά χρονική χρήση των στατινών, αν και αυτές δεν θεωρούνται αντισχαιμικοί παράγοντες, έχει καταδειχθεί ότι ελαττώνουν την θνησιμότητα οφειλόμενη σε υποτροπιάζον έμφακτο και επανεισαγωγή στο νοσοκομείο σε επιβιώσαντες με στεφανιαία αρτηριακή νόσο (ΣΑΝ). Πιθανώς, οι βασικοί μηχανισμοί για αυτό το κλινικό όφελος συμπεριλαμβάνουν την βελτίωση της αγγειακής λειτουργίας, ελάττωση της φλεγμονής της πλακός και ελάττωση των προθρομβωτικών παραγόντων. Αυτές οι μεταβολές από μοριακής βιολογίας επηρεάζουν όχι μόνον την υπεύθυνο βλάβη αλλά επίσης άλλες πλάκες διανεμομένες κατά μήκος των στεφανιαίων αρτηριών^2,3.  

Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου συνοδεύεται με εμβριθείς μεταβολές της λιπιδαιμικής εικόνας. Ο μηχανισμός αυτών των μεταβολών δεν είναι γνωστός και αμφότερες η αύξηση και ελάττωση της ρυθμίσεως βιοσυνθέσεως της χοληστερόλης μπορεί να είναι η συνέπεια του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Ο Pfohl και συνεργάτες⁴ παρατήρησαν τις μεταβολές της λιπιδαιμικής εικόνας σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και συμπτώματα εμφανισθέντα εντός 12 ωρών, λαβόντες δείγματα αίματος κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο την πρώτη, δεύτερη και δεκάτη ημέρα μετά την εισαγωγή. Κατά την πρώτη ημέρα, υπήρχε ελάττωση της ολικής χοληστερόλη 14,1% (p=0.01), LDL-χοληστερόλης κατά 14,4% (p=0.03), αναλογίες της HDL χοληστερόλης κατά 9,3% και τριγλυκεριδίων κατά 19,5%. Η απολιποπρωτεΐνη B100 ήταν ελαττωμένη κατά 18,3% (P=0.008) και απολιποπρωτεΐνη Α1 κατά 12,3%. Η σχέση λαθοστερόλη/ χοληστερόλη του ορού αυξήθηκε κατά 23,1% μετά την πρώτη ημέρα και 25,7%, μετά τη δεύτερη ημέρα (P=0.05). Μετά 10 ημέρες, όλες οι μεταβλητές, εξαιρέσει των απολιποπρωτεϊνών είχαν σχεδόν επανέλθει στις φυσιολογικές τιμές. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι αυτές οι μεταβολές της λιπιδαιμικής εικόνας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου συνοδεύονται με μεγάλη αύξηση στην βιοσύνθεση της χοληστερόλης. Αυτοί προτείνουν ότι αυτή η αύξηση επεξηγείται από την αντίδραση του οργανισμού για την μεγαλυτέρα ανάγκη για χοληστερόλη στην αποκατάσταση του μυοκαρδιακού ιστού. Με δεδομένη αυτή την πιθανότητα, αυτοί θέτουν το ακόλουθο ερώτημα: η ελάττωση της χοληστερόλης προκαλούμενη από την θεραπεία κατά την διάρκεια του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου επιφέρει περισσότερες απώλειες παρά οφέλη;

Οι στατίνες χρησιμοποιούνται ως επιπρόσθετος ή συνακόλουθος παράγοντας στην μη φαρμακευτική θεραπεία (π.χ. διαιτητική αγωγή σε ασθενείς με κλινική ένδειξη ΣΑΝ (δευτεροπαθής πρόληψη), περιλαμβανομένου προηγουμένου εμφράγματος του μυοκαρδίου και στηθάγχης για την ελάττωση του κινδύνου της συνολικής θνησιμότητας (δια της ελαττώσεως του στεφανιαίου θανάτου), υποτροπής εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικής ισχαιμικής προσβολής (ΤΙΑ), στηθάγχης ή νοσοκομειακής νοσηλείας για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) και για την ελάττωση του κινδύνου των ασθενών που υποβάλλονται σε παρεμβάσεις επαναγγειώσεως του μυοκαρδίου. Η χρήση των στατινών βασίζεται στην ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης του αίματος καθόσον αυτή αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ΣΑΝ. Διάφορες μελέτες έχουν κατοχυρώσει την αποτελεσματικότητα των στατινών στην ελάττωση της LDL χοληστερόλης και τον κίνδυνο των κλινικών συμβαμάτων σε ασθενείς με σταθερά καρδιαγγειακή νόσο. Οι στατίνες, πέραν της ελαττώσεως της LDL χοληστερόλης, έχουν πλειοτροπικές επιδράσεις, όπως είναι η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, η ελάττωση της φλεγμονής και ελάττωση του σχηματισμού θρόμβου⁵. Στον Πίνακα 1 αναφέρονται οι πλειοτροπικές επιδράσεις των στατινών ορισμένες εκ των οποίων μπορεί να συμμετέχουν στα οφέλη, τα οποία είναι αντιπροσωπευτικά για το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο.  

Διάφορες μελέτες έχουν σχεδιαστεί για την εκτίμηση των ωφελημάτων των στατινών σε ασθενείς με κατοχυρωθείσα ΣΑΝ, περιλαμβανομένων προηγηθέντος εμφράγματος του μυοκαρδίου και στηθάγχης και έχει αναφερθεί βελτίωση του κινδύνου της καρδιαγγειακής καταστάσεως, όπως εμφαίνεται από τους κινδύνους της συνολικής θνησιμότητας και μη θανατηφόρων στεφανιαίων συμβαμάτων. Στην πρώτη μελέτη, την Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), η θεραπεία με σιμβαστατίνη σε δόσεις 20-40mg ημερησίως σε 4.444 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και στηθάγχη ή προηγούμενου έμφραγμα του μυοκαρδίου συνοδεύτηκε με ελαττώσεις στην συνολική θνησιμότητα (30%), θνησιμότητα από ΣΑΝ (42%) και νοσοκομειακό επιβεβαιωμένο μη  θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (37%) συγκριτικά με placebo για χρονικό διάστημα πλέον των 4,5 ετών συνεχούς παρακολουθήσεως, ο δε κίνδυνος για παρεμβάσεις επαναγγειώσεως ελαττώθηκε κατά 37%⁶. Επίπλέον, η θεραπεία με σιμβαστατίνη ελάττωσε τον κίνδυνο για θανατηφόρα και μη θανατηφόρα αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα και ΤΙΑς κατά 28%⁶.

Στην Heart Protection Study (HPS) η θεραπεία με σιμβαστατίνη σε δόση 40mg ημερησίως σε 20.536 ασθενείς με ΣΑΝ, ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άλλης εγκεφαλικής αγγειακής νόσου, άλλη αποφρακτική αγγειακή νόσο (π.χ. περιφερική αρτηριακή νόσος), υπέρταση ή σακχαρώδη διαβήτη ελάττωσε τον κίνδυνο της συνολικής θνησιμότητας (13%), ΣΑΝ θνησιμότητας (18%), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (38%) και περιφερικών και άλλων μη στεφανιαίων παρεμβάσεων επαναγγειώσεως (16%) συγκριτικά με placebo για χρονικό διάστημα περίπου 5 ετών συνεχούς παρακολουθήσεως ανεξάρτητα του σημείου αναφοράς των λιποπρωτεϊνικών συγκεντρώσεων⁷.

Στην Cholesterol and Reccurent Events (CARE) μελέτη, η θεραπεία με πραβαστατίνη σε δόση 40mg σε ασθενείς με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μέσες συγκεντρώσεις χοληστερόλης (σημεία συνολικής αναφοράς, LDL και HDL-συγκεντρώσεις χοληστερόλης κατά μέσο όρο 209, 139 και 39mg/dl, αντιστοίχως) συνοδευόταν με 24% ελάττωση στην ΣΑΝ θνησιμότητα ή μη θανατηφόρου έμφραγμα του μυοκαρδίου συγκριτικά με placebo μετά συνεχή παρακολούθηση διαρκείας κατά μέσο όρο 5 έτη⁸. Η πραβαστατίνη ελάττωσε τον κίνδυνο των παρεμβάσεων επαναγγειώσεως του μυοκαρδίου κατά 27% και τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή ΤΙΑ κατά 26%. Η ελάττωση των συνδυασμένων στεφανιαίων συμβαμάτων ήταν μεγαλύτερη στις γυναίκες και σε αυτούς με υψηλότερες LDL-συγκεντρώσεις προ της θεραπείας⁸. Επιπλέον, η αναφερθείσα ελάττωση στην CARE μελέτη επίσης παρατηρήθηκε στους γηριατρικούς ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και μεγαλύτεροι) και σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε στεφανιαία επαναγγείωση⁸.   

Σε μια μεγάλη μελέτη με την πραβαστατίνη στην ισχαιμική νόσο (Lipid Study), η θεραπεία με προβαστατίνη 40mg ημερησίως σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή νοσοκομειακή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη και φυσιολογικές ή αυξημένες ολικές συγκεντρώσεις είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση της συνολικής θνησιμότητας (22%), στεφανιαίας θνησιμότητας (24%), εμφράγματος στεφανιαίας επαναγγειώσεως (20%) συγκριτικά με placebo μετά μέση συνεχή παρακολούθηση περιόδου 6,1 ετών⁹.

Η εντατική αντιλιπιδαιμική θεραπεία (π.χ. ατροβαστατίνη 80mg ημερησίως) έχει δείξει ότι είναι πλέον αποτελεσματική έναντι της μετρίας αντιλιπιδαιμικής θεραπείας (π.χ. ατορβαστατίνη 10mg) στην ελάττωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με σταθερά ΣΑΝ. Σε μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, ενεργά-ελεγχόμενη μελέτη (Treating to New Target-TNT) που περιελάμβανε περίπου 10.000 ασθενείς με κλινική ένδειξη ΣΑΝ (π.χ. ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, ιστορικό προσφάτου στηθάγχης με αντικειμενική ένδειξη αθηροσκληρώσεως της ΣΑΝ, ιστορικό στεφανιαίας επαναγγειώσεως και συγκεντρώσεις LDL χοληστερόλης μικρότερες των 130mg/dl), η θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 ή 10mg ημερησίως για μέση χρονική περίοδο 4,9 έτη ελάττωσε τις συγκεντρώσεις της LDL χοληστερόλης μεταξύ 77 ή 101mg/dl, αντιστοίχως¹⁰. Συγκριτικά με το σχήμα των 10mg ημερησίως, η θεραπεία με το σχήμα των 80mg ημερησίως ατορβαστατίνης είχε σαν αποτέλεσμα την κατά 22% ελάττωση στον σύνθετο κίνδυνο των πρωταρχικών τελικών σημείων (π.χ. θάνατος από ΣΑΝ, μη θανατηφόρο από μη παρέμβαση σχετιζόμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου, θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Η εντατική θεραπεία, πέραν των πρωταρχικών τελικών στόχων, ουσιαστικώς ελάττωσε την συχνότητα των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και το μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αλλά όχι τον θάνατο από ΣΑΝ ή την ανάνηψη λόγω καρδιακής ανακοπής.  Στους προκαθορισμένους δευτεροπαθείς τελικούς στόχους, το εντατικό σχήμα ελάττωσε την συχνότητα της στεφανιαίας επαναγγειώσεως, στηθάγχης και νοσοκομειακής νοσηλείας για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αλλά όχι για την περιφερική αγγειακή νόσο. Το εντατικό σχήμα δεν ελάττωσε την συνολική θνησιμότητα και συνοδευόταν με ελαφρώς (αλλά όχι στατιστικώς σημαντικά) αυξημένο κίνδυνο θανάτου από μη καρδιαγγειακές αιτίες. Επιπλέον η συχνότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μεγαλύτερη με τη δόση των 80mg συγκριτικά με εκείνη των 10mg ημερησιώς¹⁰. 

Σε μια τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη (Incremental Decrease of Endpoints through Aggressive Lipid Lowering [IDEAL]) σε 8.888 ασθενείς με ιστορικό ΣΑΝ και μέσες συγκεντρώσεις LDL χοληστερόλης περίπου 122mg/dl, η θεραπεία με ατορβαστατίνη (80mg ημερησίως) ή σιμβαστατίνη (20-40mg ημερησίως) για μέσο χρονικό διάστημα 4,8 ετών είχε ως αποτέλεσμα την παρόμοια ελάττωση στον κίνδυνο του πρωτοπαθούς σύνθετου τελικού σημείου (π.χ. θανατηφόρος ΣΑΝ, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου). Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην συνολική θνησιμότητα των θεραπευθέντων ασθενών μεταξύ ατορβαστατίνης ή σιμβαστατίνης και η συχνότητα θανάτου από καρδιαγγειακά ή μη καρδιαγγειακά αίτια ήταν παρόμοια σε αμφότερες ομάδες θεραπείας¹¹.

Θεραπεία με στατίνες στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο: Η εντατική αντιλιπιδαιμική θεραπεία έχει βρεθεί ότι είναι περισσότερο αποτελεσματική έναντι της προτύπου αντιλιπιδαιμικής θεραπείας στην ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ). Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη (Α to Z Τrial) που περιελάμβανε περίπου 4.500 ασθενείς με εκδηλώσεις οξέος στεφανιαίου συνδρόμου εντός των προηγούμενων 5 ημερών, η πρώιμη εισαγωγή αντιλιπιδιμικής θεραπείας (συμβαστατίνη 40mg ημερησίως για 1 μήνα, ακολούθως σιμβαστατίνη 80mg ημερησίως) για 6-24 μήνες είχε ως αποτέλεσμα την κατά 25% ελάττωση του κινδύνου της καρδιαγγειακής θνησιμότητας συγκριτικά με την καθυστερημένη έναρξη της ολιγότερο επιθετικής αντιλιπιδιμικής θεραπείας (placebo για 4 μήνες, ακολούθως σιμβαστατίνη 20mg ημερησίως έπειτα). Ενώ η ευνοϊκή τάση όσον αφορά την ελάττωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων παρατηρήθηκε σε αυτή την μελέτη, είναι πιθανόν ότι η ακόμη μεγαλύτερη εντατική θεραπεία είναι απαραίτητη αμέσως μετά την εμφάνιση του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου κατά την διάρκεια της περιόδου της μεγίστης κλινικής αστάθειας για την επίτευξη πλέον ταχύτερου κλινικού οφέλους. Οπωσδήποτε, οι πιθανές ανεπιθύμητες επιδράσεις της υψηλής δόσεως στατίνης (π.χ. μυοπάθεια) θα πρέπει να εξετάζονται όταν αποφασίζεται η πρώιμη και εντατική θεραπεία με στατίνες¹².   

Η MIRACL μελέτη (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Τrial), ήταν η μεγαλύτερα σχεδιασθείσα μελέτη που εξέτασε την υπόθεση της πρωίμου χρήσεως των στατινών στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο όσον αφορά την δυνατότητα παροχής ωφελημάτων. Η μελέτη ήταν διπλή-τυφλή με συνεχή παρακολούθηση 16 εβδομάδων και περιελάμβανε 3.086 ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 18 ετών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ST διάστημα για θεραπεία με υψηλή δόση ατορβαστατίνης 80mg ημερησίως ή placebo που άρχισε εφαρμοζούμενη 24-96 ώρες μετά το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο για την εκτίμηση της ελαττώσεως του κινδύνου θανάτου και μη θανατηφόρων ισχαιμικών συμβαμάτων. Η θεραπεία αυτή ελάττωσε τη συχνότητα του σύνθετου τελικού σημείου του θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος, ανανήψεως καρδιακής ανακοπής και υποτροπιαζούσης συμπτωματικής μυοκαρδιακής ισχαιμίας με νέα αντικειμενικά συμπτώματα απαιτούντα επείγουσα νοσοκομειακή νοσηλεία. Πράγματι, η ελάττωση αυτή παρατηρήθηκε σε 228 ασθενείς (14,8%) στην ομάδα με ατορβαστατίνη συγκριτικά με 269 ασθενείς (17,4%) στην ομάδα placebo. Τα αποτελέσματα της MIRACL υποδεικνύουν ότι σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο θα πρέπει να αρχίζει η θεραπεία προ της εξόδου από το νοσοκομείο, ανεξάρτητα των αναφερομένων επιπέδων της LDL-χοληστερόλης¹³.

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ενεργητικά-ελεγχόμενη μελέτη (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infection 2 [PROVE IT-TIMI 22])¹⁴ σε 4.162 ασθενείς νοσηλευθέντες για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο εντός των προηγουμένων 10 ημερών, εφαρμόστηκε ενταντική αντιλιπιδιμική θεραπεία με ατορβαστατίνη 80mg ημερησίως ή κανονική αντιλιπιδιμική θεραπεία με πραβαστίνη 40mg ημερησίως για μέσο διάστημα 20 ετών. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη συγκριτικά με την πραβαστατίνη ελάττωσε την LDL-χοληστερόλη 62 έναντι 95mg/dl. Συγκριτικά με το κανονικό σχήμα, η θεραπεία με το εντατικό σχήμα είχε ως αποτέλεσμα την κατά 16% ελάττωση του συνολικού κινδύνου, περιλαμβανομένου την 14% ελάττωση της ανάγκης για παρεμβάσεις επαναγγειώσεως και την 29% ελάττωση του κινδύνου της υποτροπιαζούσης ασταθούς στηθάγχης. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη επίσης συνοδευόταν με ελάττωση του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία (28%) και θάνατο ή έμφραγμα του μυοκαρδίου (18%) συγκριτικά με θεραπεία με πραβαστατίνη, αλλά αυτές οι διαφορές δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι μεταξύ των ασθενών που έχουν προσφάτως οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, το εντατικό σχήμα με στατίνη παρέχει μεγαλύτερη προστασία εναντίον του θανάτου ή των μεγάλων καρδιαγγειακών συμβαμάτων έναντι του κανονικού σχήματος και οι ασθενείς ωφελούνται από την πρώιμη και συνεχή ελάττωση των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης σε επίπεδα ουσιαστικώς κατώτερα των προσφάτως συνιστωμένων επιπέδων-στόχου. Πάντως, θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν οι πιθανές ανεπιθύμητες αντιδράσεις των υψηλών δόσεων των στατινών¹⁴

Σε μία άλλη μελέτη συγκρίθηκε η εντατική θεραπεία έναντι της κανονικής θεραπείας με στατίνες μετά οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Ήταν η Ideal Trial¹⁵ η οποία περιλάμβανε 8.888 ασθενείς σε δύο ομάδες. Η μια ομάδα έλαβε 80mg ημερησίως ατορβαστατίνης, ενώ η άλλη ομάδα έλαβε σιμβαστατίνη σε δόση 20mg ημερησίως. Ο πρωταρχικός αντικειμενικός σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η σύγκριση στις δύο ομάδες όσον αφορά την επίπτωση των στεφανιαίων συμβαμάτων, χαρακτηριζομένων από θάνατο, νοσοκομειακή νοσηλεία για μη θανατηφόρο έμφραγμα ή καρδιακή ανάνηψη. Σχετικά με την πρωτοπαθή έκβαση, η ομάδα που έλαβε ατορβαστατίνη είχε 9,3% συμβάματα συγκριτικά με το 10,4% της ομάδας που έλαβε σιμβαστατίνη (p=0.07). Αν και δεν ανευρέθει στατιστική διαφορά, η ομάδα που έλαβε ατορβαστατίνη είχε χαμηλότερη συχνότητα μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου. Πάντως, η εντατική θεραπεία με στατίνη ασκεί ευεργετικές επιδράσεις σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και θα πρέπει να αρχίζει κατά την ενδονοσοκομειακή νοσηλεία και να συνεχίζεται για μακρό χρονικό διάστημα¹⁰.

Η μετά-ανάλυση 20 τυχαιοποιημένων ελεγχομένων μελετών που περιελάμβαναν 8.750 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η πρώιμη χορήγηση στατίνης προ της εφαρμογής της διαδερματικής στεφανιαίας παρεμβάσεως παρείχε μεγάλα οφέλη. Η χορήγηση στατίνης προ της διαδερματικής παρεμβάσεως σημαντικώς συσχετιζόταν με χαμηλότερο κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μεγάλων ανεπιθύμητων καρδιακών συμβαμάτων ή μεγάλων ανεπιθύμητων καρδιακών και αγγειακών εγκεφαλικών συμβαμάτων¹⁷. 

Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν στην μετα-ανάλυση του Liou και συνεργατών¹⁸ κατά την οποία η βραχεία προ-θεραπεία με υψηλή δόση ατορβαστατίνης προκάλεσε σημαντική βελτίωση της τελικής θρομβολύσεως στο έμφραγμα του μυοκαρδίου όπως επίσης στην ελάττωση των 30 ημερών των μεγάλων ανεπιθύμητων καρδιακών συμβαμάτων σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο μετά την δια δερματική παρέμβαση. Σε άλλη μετά-ανάλυση 18 μελετών που περιλάμβαναν 14.303 ασθενείς βρέθηκε ότι η προσθήκη στατίνης στην θεραπεία, εντός 14 ημερών μετά το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, δεν προκάλεσε στατιστικώς σημαντική ελάττωση του κινδύνου του συνολικού θανάτου, συνολικού εμφράγματος του μυοκαρδίου, συνολικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παρεμβάσεων επαναιματώσεως και οξείας καρδιακής ανεπάρκειας σε ένα μήνα ή τέσσερις μήνες. Πάντως παρατηρήθηκε ελάττωση στην συχνότητα της ασταθούς στηθάγχης κατά τους τέσσερις μήνες μετά το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο¹⁸.

Συμπέρασμα

Η μακράς διαρκείας θεραπεία με στατίνες (για τουλάχιστον ένα έτος) έχει βρεθεί ότι ελαττώνει τον κίνδυνο της καρδιακής προσβολής, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και όλων των αιτιών θνησιμότητας σε ασθενείς με και χωρίς κατοχυρωμένη στεφανιαία νόσο. Όλοι οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο, περιλαμβανομένων αυτών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, θα πρέπει να λαμβάνουν μακράς διαρκείας, εντατική αντιλιπιδιμική θεραπεία αρχομένη με στατίνη και ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν διαιτητικές οδηγίες, οι οποίες έχουν πιθανότητα για ελάττωση των αυξημένων επιπέδων της LDL-χοληστερόλης.

Συνίσταται όπως οι ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο θα πρέπει έχουν LDL-χοληστερόλη περίπου στα 50mg/dl.

Για όλους τους ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία με στατίνη, συνιστάται η έναρξη της εντατικής θεραπείας με στατίνη (80mg/ατοβαστατίνη ή 20-40mg ροσουβαστατίνη ημερησίως) αναφορικά προς το επίπεδο της LDL-χοληστερόλης και η συνέχισή της επ’ αόριστον. Η θεραπεία με στατίνη αρχίζει εφόσον είναι δυνατόν αμέσως μετά την διάγνωση.

Τελικώς δύναται να λεχθεί ότι οι στατίνες είναι πολύ αποτελεσματικά και ασφαλή φάρμακα για την πρόληψη και θεραπεία της στεφανιαίας αρτηριακής νόσου αναφορικά προς τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης. Στο πεδίο της κλινικής πρακτικής, οι στατίνες θα πρέπει να συνταγογραφούνται σε όλους τους ασθενείς με στεφανιαία αρτηριακή νόσο εκτός εάν οι ασθενείς παρουσιάζουν σοβαρές επιπλοκές, όπως είναι η ραβδομυόλυση ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Mendis S, Lindholm LH, Anderson SG, et al. Total cardiovascular risk approach to improve efficiency of cardiovascular prevention of resource constrain setting. J Clin Epidemiol 2011; 64: 1451-1462.
2. Boekholdt SM, Hovingh GK, Moras S, et al. Very low level of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 485-494.
3. Finn AV, Nakamo M, Narula J, et al. Concept of vulnerable/unstable plaque. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 1282-1292.
4. Pfohl M, Schreiber I, Liebich HM, et al. Upregulation of cholesterol synthesis after acute myocardial infarction – is cholesterol a positive acute phase reactant? Atherosclerosys 1999; 142: 389-393.
5. Sposito AR, Filho GB, Aarao Ar, et al. Statius in acute coronary syndromes. Arc Bras Cardiol 2011; 97: 355-359.
6. Randomized trial of cholesterol lowering in 4.444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (45). Lancet 1994; 344: 1383-1389.
7. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1307.
8. Pedersen TR, Faergeman O, Kastellin JJ, et al. Design and baseline characteristics of the incremental decrease in end points through aggressive lipid lowering  study 2014; 94: 720-724.
9. TONKIN a, on behalf of the LIPID Study Group S63. The long-term intervention with pravastatin in iscaemic disease (LIPID) study results. Atherosclerosis 1998; 136: S39
10.  Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: resultd from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1405-1410.
11. PEDERSEN tr, Kastellin FO, Olsson AG, et al. Design and baseline characteristics of the incremental decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowerin study. Am j Cardiol 2004; 94: 720-724.
12. Wiviott SD, deLemos JA, Cannon CP, et al. A tale of the two trials: a comparison of the post-acute coronary syndrome lipid-lowering trials A to Z and PROVE IT-TIMI 22. Circulation 2006; 113: 1406-1414.
13. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACLE study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-1718.
14. Cannon CP, Braunwald AG, McCade CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-1504.
15. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vs. usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437-2445.
16. Navarese EP, Kowalewski M, Andreotti F, et al. Meta-analysis of time-related benefits of statin therapy in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary interventions. Am J Cardiol 2014; 113: 1753-1764.
17. Liou Y, Su Q, Li L. Efficacy of short-term high-dose atorvastatin pretreatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of nine randomized controlled trials. Clin Cardiol 2013; 36: E41-48.
18. Vale N, Nordman AJ, Schwartz GG, et al. Statins for acute coronary syndrome. Cohrane Database Syst Rev 2014; 9: CD006870.