Τροποποιήσιμοι Παράγοντες Κινδύνου του Εγκεφαλικού Επεισοδίου

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Modifiable Risk Factors for Stroke

Το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) είναι ο κύριος λόγος της λειτουργικής αναπηρίας. Νευρολογικά κατάλοιπα είναι παρόντα στο 90% των ασθενών με ΑΕΕ, ένα τρίτο των οποίων δεν δύνανται να εκτελέσουν τις καθημερινές τους δραστηριότητες στο αυτό επίπεδο όπως προ του ΑΕΕ¹.

Η αιτιολογία του ΑΕΕ είναι πολυπαραγοντική και οι θεραπευτικές δράσεις εστιάζονται επί των αγγειακών παραγόντων κινδύνου, ιδιαιτέρως στην πρόληψη του δευτεροπαθούς ΑΕΕ και έχουν δείξει η ελάττωση του κινδύνου του υποτροπιάζοντος ΑΕΕ είναι σημαντικός παράγοντας, όπως επίσης ο κίνδυνος του οποιουδήποτε στεφανιαίου ή περιφερικού αγγειακού επεισοδίου².

Οι παράγοντες κινδύνου για το ΑΕΕ συνήθως διαιρούνται σε δύο κατηγορίες: Μη τροποποιήσιμοι και τροποποιήσιμοι (Πίνακας 1).

Τροποποιήσιμοι Παράγοντες Κινδύνου: Οι τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου είναι καλώς γνωστοί. Έχει βρεθεί ότι η εφαρμογή της καταλλήλου θεραπείας αυτών των παραγόντων συνοδεύεται με ελάττωση του ΑΕΕ. Αυτό επιτρέπει την εφαρμογή ορισμένων μέτρων για την πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη του ΑΕΕ.

1. Υπέρταση: Η υπέρταση, μαζί με την ηλικία, είναι οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την σιωπηλή ή συμπτωματική εγκεφαλική αγγειακή νόσο³. Η υψηλή αρτηριακή πίεση πολλαπλασιάζει τον κίνδυνο για το ΑΕΕ περισσότερο από 4 φορές. Αμφότεροι οι παράγοντες σχετίζονται επίσης με την πιθανότητα επιπτώσεων, ορισμένου βαθμού, νοητικής διαταραχής. Ο κίνδυνος της εγκεφαλικής αιμορραγίας στους υπερτασικούς ασθενείς είναι 3,9 φορές υψηλότερος έναντι των μη υπερτασικών ασθενών. Στην ανευρυσματική υπαραχνοειδή αιμορραγία ο σχετικός κίνδυνος είναι 2,8 υψηλότερος⁴. Η διάγνωση και ο έλεγχος της υπερτάσεως είναι μια από τις κυρίες στρατηγικές για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη του ΑΕΕ⁵. Η επίδραση της χρονίας υπερτάσεως επί των εγκεφαλικών αγγείων και ιστού (μικροαιμαρραγίες, σιωπηλά έμφρακτα, βλάβες και ατροφία της λευκής ουσίας) επίσης υποστηρίζουν τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό για την σχέση μεταξύ υπερτάσεως και νοητικής διαταραχής⁶. Η υπέρταση εξακολουθεί να αποτελεί τον κύριο παράγοντα κινδύνου του ΑΕΕ στις διαφορετικές ηλικιακές ομάδες².
2. Σακχαρώδης διαβήτης: Στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 παρατηρείται η ύπαρξη δυσλιπιδαιμίας, υπερτάσεως και παχυσαρκίας, τουτέστιν παραγόντων που είναι παράγοντες κινδύνου για την αθηρογένεση². Επίσης ο σακχαρώδης διαβήτης είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου του ισχαιμικού ΑΕΕ αθηροθρομβωτικής αιτίας. Επίσης, η επίδραση του διαβήτη επί της αυξήσεως του κινδύνου του ΑΕΕ είναι υψηλότερη στις γυναίκες έναντι των ανδρών. Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου, μετά την υπέρταση, των μικρών εγκεφαλικών αγγείων και έχει πιστοποιηθεί ως σημαντική μεταβλητή της συμπτωματικής υποτροπής σε ασθενείς με το πρώτο εγκεφαλικό έμφρακτο κρυπτικού τύπου⁷. Ο συνδυασμός της υπερχοληστερολαιμίας και υπερτάσεως αυξάνουν την συχνότητα των αγγειακών επιπλοκών σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη.
3. Καρδιακές νόσοι: Οι καρδιακές νόσοι είναι η δεύτερη αιτία των οξέων αγγειακών εγκεφαλικών συμβαμάτων και διαγιγνώσκονται στο ένα τρίτο των ασθενών με ΑΕΕ. Η κολπική μαρμαρυγή και ο κολπικός πτερυγισμός είναι οι πλέον σημαντικοί και τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου, συχνά συνοδεύονται με καρδιοεμβολικό ΑΕΕ. Το καρδιοεμβολικό έμφρακτο είναι ο πλέον σοβαρός υπότυπος του ΑΕΕ. Η επίπτωση της κολπικής μαρμαρυγής αυξάνεται με την ηλικία, έχει δε βρεθεί ότι 5% των ατόμων ηλικίας μεγαλύτερης των 70 ετών έχουν κολπική μαρμαρυγή (μέση ηλικία των ασθενών με κολπική μαρμαρυγή είναι 75 έτη) και περίπου το ένα τέταρτο των οξέων ΑΕΕ στους πολύ ηλικιωμένους ασθενείς (>80 ετών) προκαλείται επίσης από την κολπική μαρμαρυγή⁹. Μελλοντική εμβολή είναι επίσης συχνή σε ασθενείς με υποκείμενες συνυπάρχουσες καρδιακές νόσους, όπως είναι η κολπική μαρμαρυγή και η στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας: Ο κίνδυνος του ΑΕΕ είναι 3 έως 4 φορές υψηλότερος στην περίπτωση απουσίας οργανικής καρδιακής νόσου ή παραγόντων κινδύνου (μονήρης κολπική μαρμαρυγή). Με άλλες λέξεις, η κολπική μαρμαρυγή συνδυαζόμενη με υπερτασική καρδιακή νόσο είναι η πλέον καρδιογενής εστία της εγκεφαλικής εμβολής¹⁰. Παρόμοιες συχνότητες της καρδιακής εμβολής έχουν αναφερθεί για την παροξυσμική και χρονία κολπική μαρμαρυγή, ούτως ώστε η προληπτική θεραπεία δεν είναι διαφορετική για ασθενείς με παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή και αυτούς με χρονία κολπική μαρμαρυγή¹⁰. Σε ασθενείς χωρίς ιστορικό παροδικής ισχαιμικής προσβολής ή ΑΕΕ, οι πάσχοντες από κολπική μαρμαρυγή έχουν κίνδυνο ΑΕΕ της τάξεως 2-4% κατ’ έτος. Το καρδιακό έμβολο προέρχεται από τους καρδιακούς θαλάμους, είναι συνήθως μεγάλο και εντεύθεν ειδικώς πιθανώς είναι αιτία προκλήσεως σοβαρού ΑΕΕ, αναπηρίας και θανάτου⁸.

Πιθανές εστίες εμβολής είναι διάφορες καρδιακές καταστάσεις, όπως είναι η διατατική μυοκαρδιοπάθεια, καρδιακή βαλβιδική νόσος (μηχανική προσθετική βαλβίδα, ρευματική στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας, λοιμώδης ενδοκαρδίτις, μαραντική ενδοκαρδίτις), αριστερά κοιλιακή υπερτροφία, μύξωμα του κόλπου και συγγενής καρδιακή νόσος. Τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα είναι ελάχιστες αιτίες της καρδιοεμβολής. Υπάρχει αντίστροφη σχέση συσχέτισης μεταξύ του κλάσματος εξωθήσεως της αριστεράς κοιλίας και της συχνότητας του ισχαιμικού ΑΕΕ^8-11.

4. Κάπνισμα: Το κάπνισμα είναι ανεξάρτητος προκλητικός παράγοντας εγκεφαλικής αγγειακής νόσου σε αμφότερους τους άνδρες και γυναίκες¹². Οι καπνίζοντες έχουν σχετικό κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ της τάξεως του 1,92 φορές υψηλότερο συγκριτικά με τους μη καπνίζοντες. Το κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο του σχηματισμού θρόμβου στα στενά αρτηριακά αγγεία και συμβάλλει στην αύξηση του φορτίου της αθηρωσκληρωτικής πλάκας. Επίσης, το κάπνισμα αυξάνει την γλοιότητα του αίματος, το ινωδογόνο και την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και ελαττώνει την λιποπρωτείνη υψηλής πυκνότητας (HDL), που είναι αιτίες αμέσου βλάβης του ενδοθηλίου και αυξήσεως της αρτηριακής πιέσεως¹³.
5. Δυσλιπιδαιμία: Τα λιπίδια και λιποπρωτεΐνες του πλάσματος (ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας [LDL], χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας [HDL] και λιποπρωτείνη α) έχουν ορισμένη επίδραση επι του κινδύνου του εγκεφαλικού εμφράκτου, αλλά οι συσχετίσεις μεταξύ δυσλιπιδαιμίας και ΑΕΕ δεν έχουν συνεπώς διευκρινιστεί. Δεδομένα από αναδρομικές μελέτες σε άρρενες ασθενείς έχουν δείξει ότι η παρουσία τιμών ολικής χοληστερόλης ορού > 240 έως 270mg/dl, έδειξαν ότι υπάρχει αύξηση στις συχνότητες του ισχαιμικού ΑΕΕ¹⁴.

Γενικότερα, ο κίνδυνος του ισχαιμικού ΑΕΕ σε αμφότερα τα φύλα σαφώς σχετίζεται με την δυσλιπιδαιμία. Στους άνδρες, τα χαμηλά επίπεδα της LDL είναι ένας παράγοντας κινδύνου για εγκεφαλική ισχαιμία αλλά τα δεδομένα για τις γυναίκες δεν είναι πειστικά. Επειδή τα υψηλά επίπεδα της LDL είναι σαφώς σχετιζόμενα με υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο, προς τούτο συνιστάται ο επαρκής έλεγχος της LDL χοληστερόλης σε άτομα χωρίς ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου¹⁵.

Τα υψηλά τριγλυκερίδια του ορού είναι συστατικό του μεταβολικού συνδρόμου. Σε μια μελέτη με 11.117 ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο, τα εγκεφαλικά έμφρακτα σημαντικώς συνοδεύονταν με υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων του ορού και χαμηλά επίπεδα της HDL χοληστερόλης¹⁵.

6. Μεταβολικό σύνδρομο: Ο όρος «μεταβολικό σύνδρομο» ορίζει ομάδα διαφόρων παραγόντων κινδύνου για την καρδιαγγειακή νόσο περιλαμβάνοντας της αυξημένη αρτηριακή πίεση, αυξημένο σάκχαρο αίματος, παχυσαρκία και δυσλιπιδαιμία. Υπάρχουν διάφοροι ορισμοί για το μεταβολικό σύνδρομο, ο δε πλέον χρησιμοποιούμενος είναι του  The National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III) επειδή είναι εύκολος στην χρήση και σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο της στεφανιαίας νόσου. Αυτός βασίζεται στην παρουσία των τριών από τα ακόλουθα συστατικά: υψηλό σάκχαρο νηστείας, υψηλή αρτηριακή πίεση, χαμηλή χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας, υψηλά τριγλυκερίδια και κοιλιακή παχυσαρκία. Η υπερινσουλιναιμία / αντίσταση στην ινσουλίνη είναι σημαντικός δείκτης του μεταβολικού συνδρόμου. Το μεταβολικό σύνδρομο είναι σημαντικός παράγοντας κινδύνου για ισχαιμικό ΑΕΕ, στεφανιαία νόσο και σακχαρώδη διαβήτη και αντιπροσωπεύουν την ολοένα και περισσότερο συχνή κατάσταση που χρειάζονται την αναγνώριση και θεραπεία των ατομικών παραγόντων κινδύνου, περιλαμβανομένης της επιθετικής τροποποιήσεως του τρόπου ζωής εστιαζόμενη στην ελάττωση του σωματικού βάρους και αύξηση της φυσικής δραστηριόητας¹⁶.
7. Παχυσαρκία: Η παχυσαρκία συμβάλλει στην εμφάνιση του σακχαρώδους διαβήτου τύπου 2, αρτηριακής υπερτάσεως και ορισμένων καρκίνων και είναι παράγοντας κινδύνου για καρδιακή νόσο και ΑΕΕ¹⁷. Η παχυσαρκία έχει κατοχυρωθεί ως παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και υπάρχει αυξημένη ένδειξη ότι η παχυσαρκία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για ΑΕΕ, ιδιαιτέρως ισχαιμικού τύπου. Η παχυσαρκία έχει σημαντική θετική συσχέτιση με το ΑΕΕ σε όλες τις ομάδες (φυλή και φύλο). Τα ΑΕΕ μπορεί να ελαττωθούν με την ελάττωση του σωματικού βάρους^18-19.
8. Περιφερική αγγειακή νόσος: Μελέτες αφορούσες την επίπτωση του ισχαιμικού ΑΕΕ σε ασθενείς με αθηροσκληρωτική περιφερική νόσο ή διαλείπουσα χωλότητα είναι ολίγες. Η διαλείπουσα χωλότητα δεν είναι μόνον σύμπτωμα της αποφρακτικής αρτηριακής νόσου των κάτω άκρων, αλλά, επίσης, είναι ένδειξη γενικευμένης αθηροσκληρώσεως και συνοδεύεται με μεγάλη αύξηση της καρδιαγγειακής και αγγειακής εγκεφαλικής συχνότητας νοσηρότητας και θνησιμότητας. Οι ασθενείς με διαλείπουσα χωλότητα έχουν υψηλό κίνδυνο θάνατο από πρώιμη ισχαιμική καρδιακή νόσο και ΑΕΕ²⁰.
9. Ασυμπτωματική στένωση της καρωτίδας: Στην Cardiovascular Health Study βρέθηκε ότι, στένωση της καρωτίδας > 50% στο 7% των ανδρών και 5% των γυναικών ηλικίας >65 ετών, με 1,2% και 1,1% έχουν 75% έως 99% στένωση, αντιστοίχως. Η ετήσια επίπτωση κινδύνου του ΑΕΕ είναι μεταξύ »1% και 3,4% μεταξύ ατόμων με ασυμπτωματική στένωση της καρωτίδας αρτηρίας με στένωση μεταξύ 50% και 99%²¹.
10. Ορμονοθεραπεία μετά την εμμηνόπαυση: Αν και εργαστηριακές και παρατηρητικές μελέτες της θεραπείας με ορμόνες μετά την εμμηνόπαυση έχουν υποδείξει την ευγεργητική επίδραση για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου και ελαττώσεως της βαρύτητας του ΑΕΕ, εν τούτοις διασταυρωμένες μελέτες υπέδειξαν την βλαπτική τους επίδραση. Για τους τελευταίους  λόγους, η μετά την εμμηνόπαυση θεραπεία (οιστρογόνα με ή χωρίς προγεστίνη) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την πρωτοπαθή πρόληψη του ΑΕΕ²¹.
11. Χρήση αντισυλληπτικών φαρμάκων: Πρώιμες μελέτες με την χρήση υψηλής δόσεως σκευασμάτων έδειξαν αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ, ενώ μεταγενέστερες μελέτες με χαμηλότερες δόσεις των οιστρογόνων δεν διεπίστωσαν αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ²¹. Φαίνεται, όμως, ότι ορισμένες ομάδες γυναικών έχουν υψηλότερο κίνδυνο για ΑΕΕ με την χρήση των αντισυλληπτικών φαρμάκων (ανασταλτικά της ωορρηξίας). Αυτές είναι γυναίκες ηλικίας >35 ετών, καπνίστριες, υπερτασικές, διαβητικές, πάσχουσες από ημικρανία και έχουν προηγούμενα θρομβοεμβολικά συμβάντα (ειδικότερα εάν ήταν υπό αντισυλληπτική θεραπεία). Όθεν, η συνιστωμένη μεταεμμηνοπαυσιακή ορμονοθεραπεία (με οιστρογόνα με ή χωρίς προγεστίνη) δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την πρωτοπαθή πρόληψη του ΑΕΕ²¹.
12. Χρήστες φαρμάκων: Η κατάχρηση ορισμένων ουσιών, περιλαμβανομένων της κοκαΐνης, αμφεταμινών και ηρωίνης συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο του ΑΕΕ²². Αυτά τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν αιφνίδιες μεταβολές της αρτηριακής πιέσεως προκαλώντας βλάβες τύπου αγγειίτιδας. Προκαλούν εμβολή από λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα και επιπλέον προκαλούν αιμοστατικές και αιματολογικές ανωμαλίες που μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη γλοιότητα του αίματος και συγκόλληση των αιμαπεταλλίων²².
13. Ημικρανία: Η ημικρανία έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με ΑΕΕ συχνότερα σε γυναίκες νεαράς ηλικίας²³, αλλά όχι σε άτομα ηλικίας >60ετών²⁴. Τα υπάρχοντα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να συσταθεί κάποια ειδική θεραπεία με την οποία να καταστεί δυνατή η προσέγγιση ελαττώσεως του κινδύνου του πρώτου ΑΕΕ στις γυναίκες με ημικρανίες, περιλαμβανομένης της ημικρανίας με αύρα.
14. Κατάχρηση οινοπνεύματος: Η κατάχρηση του οινοπνεύματος μπορεί να προκαλέσει πολλαπλές παθολογικές επιπλοκές περιλαμβανομένου του ΑΕΕ. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι ο αλκοολισμός και τα βαρέα ποτά είναι παράγοντες κινδύνου για όλους τους υποτύπους του ΑΕΕ. Οι περισσότερες μελέτες έχουν υποδείξει την J-μορφής συσχέτιση μεταξύ καταναλώσεως οινοπνεύματος και κινδύνου ΑΕΕ με προστατευτική επίδραση σε ελαφρώς ή μέτριους πότες και αυξημένο κίνδυνο με βαρεία κατανάλωση οινοπνεύματος²⁵. Η ελαφρά έως μέτρια κατανάλωση οινοπνεύματος (για γυναίκες £ 1 ποτό ημερησίως και για άνδρες £ 2 ποτά ημερησίως) μπορεί να αυξήσει την HDL χοληστερόλη, ελαττώνει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και ελαττώνει τις συγκεντρώσεις του ινωδογόνου. Η βαρεία κατανάλωση οινοπνεύματος μπορεί να προκαλέσει υπέρταση, υπερπηκτικότητα, ελάττωση της εγκεφαλικής αιματικής ροής και μεγάλη πιθανότητα κολπικής μαρμαρυγής. Για λόγους γενικότερης υγείας, συνιστάται η ελάττωση της καταναλώσεως οινοπνεύματος (για άνδρες £ 2 ποτά ημερήσιας και για μη έγκυες γυναίκες £ 1 ποτό ημερησίως)^21,25.
15. Διαταραχή της αναπνοής στον ύπνο: Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι το μη διορθωμένο ροχαλητό είναι παράγοντας κινδύνου για ισχαιμικό ΑΕΕ. Το ροχαλητό μπορεί να είναι δείκτης για διαταραχή της αναπνοής στο ύπνο και μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ δια της προκλήσεως ή επιδεινώσεως της υπερτάσεως και καρδιακής νόσου και πιθανώς δια προκλήσεως ελαττώσεων στην εγκεφαλική αιματική ροή, διαταραχή της εγκεφαλικής αυτορρυθμίσεως, διαταραχής της ενδοθηλιακής λειτουργίας, επιτάχυνση της αθηρογένεσης, υπερπηκτικότητα, φλεγμονή και παράδοξη εμβολή σε ασθενείς με διαταραχή της αναπνοής στο ύπνο. Γενικότερα, η διαταραχή της αναπνοής στο ύπνο (υπνική άπνοια) συνδυάζεται με διαφόρους άλλους παράγοντες κινδύνου του ΑΕΕ και ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα και μπορεί ανεξαρτήτως να συμβάλλει στον κίνδυνο του ΑΕΕ^26,27.

Συμπεράσματα

 Ο ρόλος και η σημασία των παραγόντων κινδύνου του ΑΕΕ χρειάζονται πάντοτε την συνεχή ενημέρωση, οφειλόμενη στην συνεχώς επιτελούμενη καταπληκτική πρόοδο, όσον αφορά την αξιολόγηση και την αύξηση του αριθμού αυτών. Διάφοροι παράγοντες έχουν σαφώς κατοχυρωθεί ότι επιδρούν επί του κινδύνου του ΑΕΕ. Κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες, κυρίως μελέτες επί πληθυσμιακών ομάδων με παρόμοιο και διαφορετικό τρόπο ζωής, έδειξαν τις επιβλαβείς επιδράσεις ορισμένων επίκτητων διαταραχών στις οποίες μπορεί να παρατηρηθούν βιολογικές και παθολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Μεταξύ αυτών η υπέρταση, καρδιακές νόσοι, δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα, μεταβολικό σύνδρομο, διαταραχές του ύπνου και άλλες έχουν κατοχυρωθεί ότι διαδραματίζουν ισχυρό ρόλο στην ανάπτυξη του ΑΕΕ. Επειδή αυτοί οι παράγοντες είναι τροποποιήσιμοι συνιστάται η επίμονη και πλήρης ενημέρωση των ασθενών από τους ιατρούς για την επίτευξη της ελαττώσεως των κινδύνων και συχνότητας του ΑΕΕ.  

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Kalaria RN. Cerebrovascular disease and mechanisms of cognitive impairment: evidence from clinicopathologic studies in humans. Stroke 2012; 42: 2526-2534.
2. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25: 457-507.
3. Eguchi K, Hoshide S, Schwartz JE, et al. Visit-to-visit and ambulatory blood pressure variability  as predictor of incident cardiovascular events in patients with hypertension. Am J Hypertens 2012; 25: 962-968.
4. Suchy-Dicey ΑΜ, Wallace ER, Mitchell SV, et al. Blood pressure variability and the risk of all – cause mortality, incident myocardial infarction and incident stroke in the cardiovascular health study. Am J Hypertens 2013; 26: 1210-1217.
5. Pelegri A, Arboix A. Blood pressure variability and cerebrovascular disease. World J Hypertens 2013; 3: 27-31.
6. Edwards JD, Jacova C, Sepehry AA, et al. A quantitative systematic review of domain-specific cognitive impairment in lacunar stroke. Neurology 2013; 80: 315-322.
7. Megherbi SE, Milan C, Minier D, et al. Association between diabetes and stroke subtype on survival and functional outcome 3 months after stroke: data from the European BIOMED Stroke Project. Stroke 2003; 34: 688-694.
8. Arboix A, Alió J. Cardioembolic stroke: clinical features, specific cardiac disorders and prognosis. Curr Cardiol Rev 2010; 6: 156-161. 
9. Khoo CW, Lip GY. Clinical outcomes of acute stroke patients with atrial fibrillation. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; 7: 371-374.
10. Arboix A, Garcia – Eroles L, Massons JB, et al. Atrial fibrillation and stroke: clinical presentation of cardioembolic versus atherothrombotic infarction. Int J Cardiol 2000; 73: 33-42.
11. Leone A. Modifying cardiovascular risk factors: Current opinion and future trends. Curr Pharmaceut Des 2016; 22: 2-4.
12. Leone A. Interactive effect of combined exposure to active and passive smoking on cardiovascular system. Rec Pat Cardiovasc Drug Disc 2011; 6: 61-69.
13. Burns DM. Epidemiology of smoking -induced cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis 2003; 46: 11-29.
14. Hankey GJ. Potential new risk factors for ischemic stroke: what is their potential? Stroke 2006; 37: 2181-2188.
15. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, et al. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association Stroke Association Council. Stroke 2006; 37: 1583-1633.
16. Tuttolomondo A, Maida C, Maugeri R, et al. Relationship between Diabetes and Ischemic Stroke: Analysis of Diabetes- Related Risk Factors for Stroke and of Specific Patterns of Stroke Associated with Diabetes Mellitus. J Diabetes Metab 2015; 6: 5-11. 
17. Williams PT, Hoffman K, La I. Weight-Related Increases in Hypertension, Hypercholesterolemia, and Diabetes Risk in Normal Weight Male and Female Runners. Arterioscler Thronb Vasc Biol 2007; 27: 1811-1819.
18. Bhatti AB, Ali F, Satti SA. Association of obesity and stroke. Int J Biomed Res 2013; 4: 421-428.
19. Dehlendorf Ch, Andersen K, Olsen TS. Body mass index and death by stroke: no obesity paradox. JAMA Neurol 2014; 71: 978-984.
20. Arboix A, Tarruella M, Garcia – Eroles L, et al. Ischemic stroke in patients with intermittent claudication: a clinical study of 142 cases. Vasc Med 2004; 9: 13-17.
21. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, et al. Primary prevention of ischemic stroke. Stroke 2006; 37: 1583-1633.
22. Cami J, Farre D. Drug addiction. N Engl J Med 2003; 349: 975-986.
23. Schwaag S, Nabavi DG, Frese A, et al. The association between migraine and juvenile stroke: a case-control study. Headache 2003; 43: 90-95.
24. Mosek A, Marom R, Korczyn AD, Bornstein N. A history of migraine is not a risk factor to develop an ischemic stroke in the elderly. Headache 2001; 41: 399-401.
25. Reynolds K, Lewis B, Nolen JD, et al. Alcohol consumption and risk of stroke: a meta-analysis. JAMA 2003; 289: 579-588.
26. Parra O, Arboix A. Stroke and sleep-disordered breathing: A relationship under construction. World J Clin Cases 2016; 16: 33-37.
27. Alimehmenti R, Cecia A, Seferi A, Roci E. Sleep-disordered breathing and stroke: A relation to be considered. World J Clin Cases 2016; 16: 124-126 ​