Βεντολιζουμάμπη για την Θεραπεία Ασθενών με Ελκώδη Κολίτιδα και Νόσο του Crohn

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Vedolizumab for the treatment of Patients with Ulcerative Colitis and Crohn Disease

Η ελκώδης κολίτις και νόσος του Crohn είναι χρόνιες, υποτροπιάζουσες καταστάσεις ως αποτέλεσμα μη ελεγχόμενης φλεγμονής του εντερικού βλεννογόνου. Αμφότερες οι καταστάσεις συνοδεύονται με σημαντική αναπηρία και οι ασθενείς με νόσο του Crohn έχουν υψηλότερη συχνότητα θνητότητας συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό. Συνήθη συμπτώματα σε αυτές τις νόσους είναι διάρροια, κοιλιακή ευαισθησία ή άλγος, ορθική αιμορραγία και πιθανώς απώλεια βάρους. Η συχνότητα αυτών των νόσων έχει αυξηθεί και υπολογίζεται ότι στις Η.Π.Α. διαγιγνώσκονται περίπου 263 και 241 περιπτώσεις ελκώδους κολίτιδας και νόσου του Crohn ανά 100.000 πληθυσμού, αντιστοίχως.

Η ακριβής αιτία αυτών των νόσων είναι άγνωστη. Οι υπάρχουσες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι περιβαντολλογικοί παράγοντες, γενετική προδιάθεση και μεταβολές στην γαστρεντερική μικροβιακή χλωρίδα μπορεί να πυροδοτήσουν υπερβολικά προσεκτικά την επιθετική ανοσολογική αντίδραση προκαλώντας αυξήσεις των προφλεγμονωδών μεσολαβητών [π.χ. ιντερφερόνη γ, ορισμένες ιντερλευκίνες και παράγοντας νεκρώσεως του όγκου α (TNF-α)]. Αυτοί οι μεσολαβητές επιστρατεύουν επιπρόσθετα λευκοκύτταρα, αποτελέσματα των οποίων είναι επίμονη φλεγμονώδης αντίδραση και ιστική καταστροφή. Αμφότερες οι νόσοι μπορεί να καταταγούν σε ήπια, μέτρια ή σοβαρά και χαρακτηρίζονται από παροξύνσεις και υφέσεις στου περισσότερους ασθενείς. Οι θεραπευτικοί σκοποί για ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn περιλαμβάνουν την βελτίωση των συμπτωμάτων, πρόκληση και διατήρηση της υφέσεως και ελαχιστοποίηση της φαρμακευτικής τοξικότητας.

Οι συμβατικές θεραπείες για αμφότερες τις νόσους στοχεύουν εναντίον διαφόρων κυτταρικών μεσολαβητών και περιλαμβάνουν κορτικοστεροειδή, αμινοσαλικυλικά, ανοσοδιέγερτες και μονοκλωνικά αντισώματα. Για αρκετά χρόνια, οι TNF-α ανταγωνιστές μόνοι ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες έχουν αποτελέσει τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας για την πρόκληση και διατήρηση της υφέσεως για την μέτρια έως σοβαρά ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn. Ατυχώς, πλέον του 60% των ασθενών με ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn στις διάφορες μελέτες δεν ήταν δυνατόν να επιτύχουν ή να διατηρήσουν την ύφεση 52 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με TNF-α ανταγωνιστές. Επιπλέον, είναι κατοχυρωμένο ότι οι ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν σε έναν TNF-α ανταγωνιστή είχαν μεγάλη ελάττωση της συχνότητας ανταποκρίσεως σε δεύτερο TNF-α ανταγωνιστή. Για αυτούς τους λόγους, νεότεροι παράγοντες είναι αναγκαίοι για την θεραπεία ασθενών με μέτρια ή σοβαρά ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn η οποία είναι αδιάφορος, ανθεκτική ή ασθενείς που δεν δύνανται να ανεχθούν την παραδοσιακή θεραπεία.

Προσφάτως αναπτύχθηκε και έλαβε έγκριση στις Η.Π.Α. και Ευρώπη ένα νέο φάρμακο, η βεντολιζουμάμπη, η οποία είναι ανταγωνιστής της ιντεγκρίνης. Η ιντεγκρίνη είναι ένας πολυπεπτιδικός υποδοχέας των κυτταρικών μεμβρανών ο οποίος παίζει ρόλο στην διακυτταρική επικοινωνία και προσκόλληση.

Η βεντολιζουμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο συνδέεται ειδικώς προς την α4β7 ιντεγκρίνη και αναστέλλει την μετανάστευση των αναμνηστικών Τ-λεμφοκυττάρων δια μέσου του ενδοθηλίου εντός του γαστρεντερικού παρεγχυματικού ιστού που θεωρητικώς, ελαττώνουν την φλεγμονή στον γαστρεντερικό σωλήνα. Αυτό αναπτύχθηκε στην προσπάθεια για εκλεκτική επίδραση επι του εντέρου και προς αποφυγή αρνητικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων οι οποίες σχετίζονται συχνά με τους βιολογικούς παράγοντες, ιδιαιτέρως με την ναταλιζουμάμπη, η οποία έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με την ανάπτυξη επικίνδυνης για την ζωή προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (αιτία αποσύρσεως από την κυκλοφορία).

Μηχανισμός δράσεως: Η βεντολιζουμάμπη είναι βιολογικός παράγοντας που αποκλείει την α4β7 ιντεγκρίνη, έχει ταυτοποιηθεί ότι είναι αποτελεσματικός στην πρόκληση και διατήρηση της υφέσεως μεταξύ των ασθενών με μέτρια έως σοβαρά ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn. Ο μηχανισμός δράσεως της βεντολιζουμάμπης είναι μοναδικός μεταξύ των διαθεσίμων βιολογικών θεραπειών των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου. Η βεντολιζουμάμπη είναι εξανθρωπισμένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο παράγεται από τα ωοθηκικά κύτταρα κινέζικου τρωκτικού που συνδέεται με το zova4β7 ιντεγκρίνη και αποκλείει την αλληλεπίδραση της α4β7 ιντεγκρίνης με το μόριο-1 κυτταρικής προσκολλήσεως της βλεννογονίου αντρεσσίνης (MAdCAM-1) και αναστέλλει την μετανάστευση των αναμνηστικών Τ-λεμφοκυττάρων μέσου του ενδοθηλίου στον φλεγμαίνοντα γαστρεντερικό παρεγχυματικό ιστό. Η βεντολιζουμάμπη δεν συνδέεται ή αναστέλλει τις α4β1 και αΕβ7 ιντεγκρίνες και δεν ανταγωνίζεται την αλληλεπίδραση των α4 ιντεγκρινών με την αγγειακή κυτταρική συγκόλληση του μορίου-1 (VCAM-1).

Η α4β7 ιντεγκρίνη είναι η έκφραση κατά την επιφάνεια των ξεχωριστών αναμνηστικών Τ-λεμφοκυττάρων που προνομιακά μεταναστεύουν εντός του γαστρεντερικού σωλήνα. Το MAdCAM-1 είναι η κυρία έκφραση των εντερικών ενδοθηλιακών κυττάρων και παίζει κριτικό ρόλο στην πορεία των Τ-λεμφοκυττάρων στον εντερικό λυμφατικό ιστό. Η αλληλεπίδραση της α4β7 ιντεγκρίνης με το MAdCAM-1 έχει ενοχοποιηθεί ότι συμβάλλει σημαντικά στην χρόνια φλεγμονή που είναι η σφραγίδα της ελκώδους κολίτιδας και της νόσου του Crohn.

Φαρμακοκινητική: Παρόμοια φαρμακοκινητική συμπεριφορά παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn που έλαβαν 300mg σε έγχυση τις εβδομάδες 0 και 2, ακολουθούμενη από 300mg έγχυση κάθε 8 εβδομάδες αρχομένης από την εβδομάδα 6.

Η βεντολιζουμάμπη έχει χρόνο ημισείας ζωής περίπου 25 ημέρες με 300mg δόση. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 5 λίτρα. Η βεντολιζουμάμπη δεν απεκκρίνεται στο εγκεφαλονωτιαίου υγρό.

Κλινική αποτελεσματικότητα: Η εφαρμογή της βεντολιζουμάμπης στην κλινική πράξη επετεύχθη με βάση τα αποτελέσματα από τρείς προοπτικές, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές μελέτες (GEMINI 1, GEMINI 2 και GEMINI 3). Η GEMINI 1 και 2 ήταν πλήρεις μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό για την πρόκληση και συντήρηση για την ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn αντιστοίχως, ενώ η GEMINI 3 ήταν μόνο μελέτη προκλήσεως για την ελκώδη κολίτιδα. Σε εκάστη αυτών των μελετών, οι ασθενείς είχαν μέτρια έως σοβαρά νόσο με ανεπιτυχή θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή και ανοσολογικούς παράγοντες (GEMINI 1 και 2) ή TNF-α αναστολείς (GEMINI 1,2 και 3).

Η GEMINI 1 μελέτη εκτίμησε την αποτελεσματικότητα της βεντολιζουμάμπης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά ελκώδη κολίτιδα. Η μελέτη περιελάμβανε την φάση προκλήσεως και την φάση διατηρήσεως. Οι ασθενείς που επελέγησαν για την μελέτη είχαν τα κριτήρια για μέτρια έως σοβαρά ελκώδη κολίτιδα και είχαν τεκμηριωμένη ανεπιτυχή θεραπεία (π.χ. ανεπαρκείς ανταπόκριση ή μη ανοχή) με γλυκοκορτικοειδή, αντιμεταβολίτες των πουρινών (αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπτοπουρίνη) ή ένας ή περισσότεροι TNF-α ανταγωνιστές. Για την μελέτη προκλήσεως, οι ασθενείς που έλαβαν βεντολιζουμάμπη 300mg την 0 και 2 εβδομάδες ή placebo, η πρωτοπαθής έκβαση με κλινική ανταπόκριση ορίζετε με τη Mayo βαθμολογία η οποία ελαττώνεται τουλάχιστον 3 βαθμούς και 30% από την οριακή με 1-βαθμού ελάττωση ή βαθμολογία ≤1 στην ορθρική αιμορραγία. Οι πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς εκβάσεις για την φάση προκλήσεως αξιολογούνταν μετά 6 εβδομάδες θεραπείας. Σε 374 ασθενείς, εκ των οποίων το 47,1% που έλαβαν βεντολιζουμάμπη έναντι 25,5% που έλαβαν placebo επέτυχαν κλινική ανταπόκριση στις 6 εβδομάδες. Σημαντικές διαφορές στην κλινική υποχώρηση (Mayo βαθμολογία ≤2 βαθμοί και όχι υποβαθμολογία ≥1 βαθμό) και βλεννογονική ίαση επίσης βρέθηκαν ευνοϊκά για την βεντολιζουμάμπη έναντι placebo. Η πρωταρχική έκβαση της φάσεως διατήρησης ήταν η κλινική υποχώρηση κατά την εβδομάδα 52. Κατά την φάση αυτή αξιολογήθηκαν διάφοροι παράγοντες δευτεροπαθούς εκβάσεως: ανθεκτική κλινική ανταπόκριση (ανταπόκριση σε αμφότερες την εβδομάδες 6 και εβδομάδα 52)^. ανθεκτική κλινική υποχώρηση (υποχώρηση σε αμφότερες εβδομάδες 6 και βδομάδα 52), βλεννογονική ίαση κατά την εβδομάδα 52 και υποχώρηση ελευθέρα γλυκοκορτικοειδών κατά την εβδομάδα 52 (μόνον αξιολόγηση σε ασθενείς οριακούς με γλυκοκορτικοειδή). Η πρωτοπαθής έκβαση για την δοκιμασία διατηρήσεως ήταν κλινική υποχώρηση την εβδομάδα 52 και ήταν επιτυχής στο 41,8% των ασθενών με το φάρμακο κάθε 8 εβδομάδες, 44,8% με το φάρμακο κάθε 4 εβδομάδες και 15,9% των ασθενών που έλαβαν placebo. Σημαντικές διαφορές υπέρ της βεντολιζουμάμπης (είτε κάθε 4 και 8 εβδομάδες έναντι placebo) επίσης βρέθηκαν για την ανθεκτική κλινική ανταπόκριση (κλινική ανταπόκριση κατά τις εβδομάδες 6 και 52), ανθεκτική κλινική υποχώρηση (κλινική υποχώρηση κατά τις εβδομάδες 6 και 52), βλεννογονική ίαση και κλινική υποχώρηση ελευθέρα γλυκοκορτικοειδών. Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές όταν έγινε σύγκριση κάθε 8 εβδομάδες έναντι κάθε 4 εβδομάδες ή μεταξύ αυτών που έλαβαν ταυτοχρόνως γλυκοκορτικοειδή ή ανοσοτροποιητική θεραπεία. Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στις ανεπιθύμητε ενέργειες μεταξύ των δυο ομάδων. Δεν διαπιστώθηκε πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια.

Η μελέτη GEMINI II ήταν πλήρης μελέτη με ξεχωριστές φάσεις προκλήσεως και διατηρήσεως. Η GEMINI II ήταν πολυκεντρική τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo μελέτη κατά την οποία αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα της βεντολιζουμάμπης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά νόσο του Crohn. Στην φάση προκλήσεως, 368 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν βεντολιζουμάμπη ή placebo κατά τις εβδομάδες 0 και 2 (κοχόρτη 1) και 747 ασθενείς έλαβαν 300mg βεντολιζουμάμπης κατά τις εβδομάδες 0 και 2 (κοχόρτη 2)^. η κατάσταση της νόσου αξιολογείτο κατά την εβδομάδα 6. Στην φάση συντηρήσεως, 461 ασθενείς που είχαν ανταποκριθεί στην βεντολιζουμάμπη τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν placebo ή βεντολιζουμάμπη κάθε 8 ή 4 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 52. Κατά την εβδομάδα 6, συνολικά 14,5% των ασθενών της κοχόρτης 1 που έλαβαν βεντολιζουμάμπη και 6,8% που έλαβαν placebo ήταν σε κλινική υποχώρηση. Μεταξύ των ασθενών στην κοχόρτη 1 και 2 που είχαν ανταποκριθεί στην θεραπεία προκλήσεως, 39% και 36,4% αυτών που προσδιορίστηκε για βεντολιζουμάμπη κάθε 8 εβδομάδες και κάθε 4 εβδομάδες, αντιστοίχως, εμφάνισαν κλινική ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 52, συγκριτικά με 21,6% που έλαβαν placebo (P<0.0001 και Ρ=0.04 για τις δύο ομάδες βεντολιζουμάμπης έναντι υψηλότερη επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (24,4% έναντι 15,3%), λοιμώξεων (44,1% έναντι 40,2%) και σοβαρών λοιμώξεων (5,5% έναντι 3,3%).

Στην μελέτη GEMINI III η οποία ήταν placebo – ελεγχόμενη, διπλή – τυφλή μελέτη εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της βεντολιζουμάμπης σε ασθενείς με νόσο του Crohn που είχαν αποτυχημένη προηγούμενη θεραπεία με TNF-α ανταγωνιστή. Τα κριτήρια εκλογής ήταν παρόμοια εκείνων που χρησιμοποιήθηκαν για την GEMINI I και II. Πάντως, σε αντίθεση με την GEMINI II, η οποία περιελάμβανε ασθενείς με 55% αποτυχία στην θεραπεία με TNF-α ανταγωνιστές των συμμετασχόντων, στην GEMINI III το ποσοστό ήταν 75% αντιστοίχως στην αποτυχία της θεραπεία με TNF-α ανταγωνιστές. Αυτό υποδηλώνει ότι ο μελετηθείς πληθυσμός στην GEMINI III ήταν περισσότερο ανθεκτικός στην θεραπεία έναντι των μελετηθέντων ασθενών στην GEMINI II. Μεταξύ των ασθενών με προηγούμενη αποτυχία σε TNF-α ανταγωνιστή, 15,2% αυτών που έλαβαν βεντολιζουμάμπη και 12% αυτών που έλαβαν placebo είχαν υποχώρηση κατά την εβδομάδα 6. Κατά την εβδομάδα 10, στην ομάδα με βεντολιζουμάμπη η υποχώρηση ήταν υψηλότερη 26,6% έναντι 12,1% στην ομάδα με placebo. Όταν αξιολογήθηκε ο συνολικός πληθυσμός, 19,1% που έλαβαν βεντολιζουμάμπη και 12,1% που έλαβαν placebo είχαν υποχώρηση κατά τις 6 εβδομάδες και 28,7% που έλαβαν βεντολιζουμάμπη και 13% που έλαβαν placebo είχαν υποχώρηση κατά τις 10 εβδομάδες. Δεν υπήρξαν διαφορές ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες (σοβαρά συμβάματα και σοβαρές λοιμώξεις). Δεν παρατηρήθηκε πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια.

Ασφάλεια: Η βεντολιζουμάμπη είναι γενικώς καλώς ανεκτή με προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών και ανοχής σχετικώς παρόμοιο σε όλες τις μελέτες. Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 10% ή περισσότερο των ασθενών που έλαβαν βεντολιζουμάμπη σε αυτές τις μελέτες και περιλάμβαναν ανωτέρα αναπνευστική λοίμωξη, παρόξυνση χρονίας βρογχίτιδας, αρθραλγία, πυρετό και κεφαλαλγία. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση παρατηρήθηκαν σε ποσοστό >4% των ασθενών σχετιζομένων με την χορήγηση βεντολιζουμάμπης. Οι πλέον συχνές αυτών περιλαμβάνουν ναυτία, κεφαλαλγία, κνησμό, ζάλη, κόπωση, πυρετό, κνίδωση και έμετο. Η αναφυλαξία ήταν σπανία. Δεν παρατηρήθηκε περίπτωση πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας.

Συμπέρασμα: Η βεντολιζουμάμπη είναι ένας α4β7 ανταγωνιστής της ιντεγκρίνης που εισήχθηκε προσφάτως για χρήση σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn. Η βεντολιζουμάμπη θα πρέπει να εξετάζεται ως πρώτη σειρά θεραπείας προκλήσεως και διατηρήσεως για τους μη ανταποκρινομένους, αυτούς με υποτροπή της νόσου, για ασθενείς εξαρτώμενους στα στεροειδή και ανθεκτικούς στα στεροειδή ασθενείς, για ασθενείς που δεν ανέχονται ή ανταποκρίνονται ανεπαρκώς στους TNF-α ανταγωνιστές. Με βάση την υποσχετική μακρά και διαρκείας αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των εκβάσεων που παρατηρήθηκαν στις διεξαχθείσες μελέτες, η βεντολιζουμάμπη θα πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την επιτυχή ανταπόκριση σε αμφότερες την ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn. Η βεντολιζουμάμπη θεωρείται ότι έχει ευνοϊκό προφίλ ασφαλείας με χαμηλή συχνότητα σοβαρών λοιμώξεων και αντιδράσεων σχετιζομένων με την έγχυση. Η βεντολιζουμάμπη δεν προκαλεί πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια.        

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ   

1. Anonymous. Approved indication: inflammatory bowel disease. Entyvio. Austral Prescr 2015; 38: 224-225.
2. Armuzzi A, Gionchetti P, Daperno M, et al. Expert consensus paper on the of Vedolizumab for the management of patients with moderate – to – severe Inflammatory Bowel Disease. Digest  Liver Dis 2016; 48: 360-370.
3. Cherry L, Yunker NS, Lambert ER, et al. Vedolizumab: an a4b7 integrin antagonist for ulcerativr colitis and Chronh’s disease. Ther Adv Chronic Dis 2015; 6: 224-233.
4. Colombel J-F, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 2016; : 1-13.
5. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369: 699-710.
6. Khanna R, Mosli MH, Lam MCW, et al. Vedolizumab for induction and maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database of Systematic Review 2015, Issues Art No: CD011615. DOI: 10.1002/14651858. CD011615.
7. Raine T. Vedolizumab for inflammatory bowel disease. United Eur Gastroenterol J 2014; 2: 333-344.
8. Shahidi N, Bressler B, Panaccione R. The role of vedolizumab in patients with moderate – to – severe Chron’s disease and ulcerative colitis. Ther Adv Gastroenterol 2016; 9: 330-338.
9. Vivio EE, Kanuri N, Gilbertsen P, et al. Vedolizumab effectiveness and safety over the first year of use in inflammatory bowel disease in clinical practice. J Crohn’s Colitis 2015; 3: 136-140.