Home » Φλουoροκινολόνες: Κίνδυνοι και Νέοι Περιορισμοί στην Χρήση τους
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ, ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ & ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ

Φλουoροκινολόνες: Κίνδυνοι και Νέοι Περιορισμοί στην Χρήση τους

PDF Button

Fluoroquinolones: Risks and New Limitations to Use


Οι φλουοροκινολόνες (FQs) είναι ευρέος φάσματος αντιβιοτικά εναντίον Gram-αρνητικών και ορισμένων Gram-θετικών βακτηρίων. Οι FQs είναι από τα πλέον συνταγογραφούμενα αντιβιοτικά. Οι FQs είναι μία ομάδα αντιμικροβιακών μεταξύ των πλέον πιθανών που οδηγούν σε αντιμικροβιακή αντίσταση στα νοσοκομεία.

Σε μία πρόσφατη ανασκόπηση από την European Medicine Agency’s (EMA) Pharmacovigilance Risk Assessment Committee των FQs αντιβιοτικών, χρησιμοποιούμενων από το στόμα, ενδοφλεβίως ή δια εισπνοής, βρέθηκε ότι αυτοί οι παράγοντες συνοδεύονται με παρατεταμένη (μήνες – έτη), σοβαρή ανικανότητα και πιθανώς μη αναστρέψιμες ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Η ανασκόπηση βρήκε ότι αυτές οι σπανίως αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις μπορεί να συμπεριλαμβάνουν ορισμένα ή πολλαπλά οργανικά συστήματα (μυοσκελετικό, περιφερικό και κεντρικό νευρικό, καρδιαγγειακό και ενδοκρινικό σύστημα). Οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις συμπεριλαμβάνουν καλώς κατοχυρωθέντες κινδύνους, όπως τενοντονοπάθεια, ρήξη τένοντος, νευροψυχιατρικές επιδράσεις, ρήξη ανευρύσματος αορτής και υπογλυκαιμία. Το US Food and Drug Administration (FDA) εξέδωσε ενημερωτικό σημείωμα σχετικά με την προνομιακή χρήση της εναλλακτικής θεραπείας για ορισμένες συχνές νόσους επειδή ο κίνδυνος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων των FQs υπερέβαιναν τα πιθανά οφέλη. Πράγματι, ομόφωνα η επιτροπή του FDA συνέστησε την αποφυγή των FQs για την οξεία βακτηριακή κολπίτιδα, οξείες παροξύνσεις της χρόνιας αποφρακτικής νόσου και μη επιπλεκομένων ουρολοιμώξεων, εκτός της μη υπάρξεως εναλλακτικής θεραπείας.2 Για αυτές τις νόσους υπάρχουν άλλες αποτελεσματικές επιλογές οι οποίες θεωρούνται ασφαλείς και έχουν μικρότερη τάση για παράπλευρη βλάβη.3
Κατά τα τελευταία χρόνια, οι FQs έχει βρεθεί ότι συνοδεύονται με διάφορα ανεπιθύμητα συμβάντα ποικίλλουσας σοβαρότητας και συχνότητας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η παρατηρηθείσα ανοχή ήταν σε τέτοιο βαθμό που είχε ως συνέπεια την απόσυρση ορισμένων FQs από την αγορά. Οι πλέον συχνά ανεπιθύμητες αντιδράσεις συμπεριελάμβαναν τον γαστρεντερικό σωλήνα(ναυτία, διάρροια) και το κεντρικό νευρικό σύστημα (κεφαλαλγία, ζάλη), οι οποίες είναι συνήθως ήπιες και ανεκτές. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συμπεριλαμβάνουν το μυοσκελετικό, καρδιαγγειακό, ενδοκρινικό, κεντρικό νευρικό σύστημα και νεφρούς, είναι πλέον συχνές με τις FQs έναντι άλλων αντιμικροβιακών παραγόντων.4 Επειδή ο κίνδυνος αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων γενικώς ζυγίζει περισσότερο του οφέλους για ασθενείς με μη επιπλεκόμενες λοιμώξεις, το FDA συνιστά όπως οι FQs να διαφυλάττονται για ασθενείς με μη άλλη εναλλακτική θεραπεία. Ορισμένες κατάλληλες ενδείξεις για τις FQs περιλαμβάνουν τις λοιμώξεις του αίματος (εκλογή από το στόμα), οστεομυελίτιδα (εκλογή από το στόμα), άνθραξ, Yersinia Pestis λοίμωξη, θεραπεία λοιμώξεων από μικροοργανισμούς οι οποίοι δεν είναι ευαίσθητοι σε άλλα αντιβιοτικά ή σε ασθενείς με αλλεργία στις κεφαλοσπορίνες.


Τενοντοπάθεια (Ρήξη τένοντος): Οι FQs είναι από μακρόν γνωστόν ότι συνοδεύονται με τενοντοπάθεια, ειδικότερα με ρήξη του αχιλλείου τένοντος, η δε πρώτη περίπτωση δημοσιεύτηκε το 1983.5 Ακολούθως, ο αριθμός των δημοσιευμένων περιπτώσεων βαίνει αυξανόμενος. Το 2008, το FDA ζήτησε από τις φαρμακευτικές εταιρείες παρασκευής των FQs να αναγράφουν ότι για όλες τις FQs υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ρήξεως τένοντος. Οι FQs είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη τενοντοπάθειας, αλλά συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου όπως ηλικία μεγαλύτερη των 60 ετών, θεραπεία με κορτικοστεροειδή, σακχαρώδης διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια και ιστορικό τενοντοπάθειας παροξύνουν τον κίνδυνο.6 Η εκσεσημασμένη φόρτιση των τενόντων κατά τη διάρκεια εντόνου φυσικής άσκησης έχει αναφερθεί ότι είναι το κύριο παθολογικό ερέθισμα προκλήσεως τενοντοπάθειας.7 Η σθεναρή άσκηση θέτει τον ασθενή σε κίνδυνο αναπτύξεως τενοντοπάθειας όποιος μπορεί να παροξύνεται από τις FQs. Για την αποφυγή της τενοντοπάθειας, οι ιατροί θα πρέπει να αποφεύγουν την χρήση των FQs σε αθλητές και άλλους ασθενείς με ιστορικό εντόνου φυσικής δραστηριότητας.6,7


Καρδιαγγειακές Επιδράσεις: Ορισμένες FQs έχει βρεθεί ότι συνοδεύονται με ανεπιθύμητες καρδιαγγειακές επιδράσεις. Οι FQs βρέθηκε ότι ελαττώνουν την παραγωγή του κολλαγόνου και αυξάνουν τον κίνδυνο της αναπτύξεως ανεπιθύμητων συμβαμάτων σχετιζόμενων με το κολλαγόνο όπως είναι ο διαχωρισμός της αορτής, το ανεύρυσμα της αορτής, η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς και η τενοντοπάθεια.8,9 Οι καρδιακές ανεπιθύμητες επιδράσεις από τις FQs περιλαμβάνουν την παράταση του QT διαστήματος και ριπιδοειδή ταχυκαρδία. Η χρήση των FQs συνοδεύεται με στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου για αρρυθμία κατά 85% και κατά 71% αύξηση του κινδύνου για καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Η μoξιφλοξασίνη κατατάσσεται ως η πλέον πιθανή να έχει τον υψηλότερο κίνδυνο για αρρυθμία και για καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Το FDA έχει συστήσει την προσοχή των κλινικών όπως αυτοί να αποφεύγουν τις FQs σε ασθενείς που έχουν ανευρύσματα ή είναι σε κίνδυνο για ανευρύσματα, όπως οι ασθενείς με προκεχωρημένη ηλικία, περιφερική αθηροσκληρωτική και αγγειακή νόσο, υπέρταση και καταστάσεις όπως τα σύνδρομα Marfan και Ehlers-Danlos.10

Νευρολογικές Επιδράσεις: Ανεπιθύμητες επιδράσεις από το νευρικό σύστημα έχουν αναφερθεί με τη χρήση των FQs. Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 28 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών εκτιμήθηκαν οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τις από του στόματος FQs όσον αφορά τη διαπίστωση αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων επιδράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Συγκριτικά με άλλα φάρμακα των μελετών που εκτιμήθηκαν (μακρολίδες, Τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη, κεφουροξίμη, αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ ή placebo) οι FQs από το στόμα συνοδεύονταν με 40% μεγαλύτερη διαφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφησαν σε αυτές τις μελέτες ήταν ολιγότερο σοβαρές (π.χ. τρόμος, ζάλη, αϋπνία και αδυναμία).

Από το περιφερικό νευρικό σύστημα η επίπτωση της περιφερικής νευροπάθειας είναι γνωστή από το 1995. Νευροπάθεια των μικρών ινών έχει περιγραφεί ως ανεπιθύμητη ενέργεια της σιπροφλοξαΑσίνης11 όπως επίσης σύνδρομο Guillain-Barre κατά τη διάρκεια θεραπείας με οφλοξασίνη,12 ενώ προσφάτως περιεγράφη περίπτωση σοβαράς οξείας αξονικής νευροπάθειας από την σιπροφλοξασίνη.13

Από ψυχιατρικής πλευράς, έχουν αναφερθεί με την χορήγηση των FQs: άγχος σύγχυση κατάθλιψη, ψευδαισθήσεις, παραλήρημα, αποσυντονισμός, διαταραχή της προσοχής, διαταραχή της μνήμης και ψύχωση.


Υπογλυκαιμία: Οι κίνδυνοι για σοβαρές υπογλυκαιμικές ανεπιθύμητες επιδράσεις θα πρέπει να ζυγίζονται έναντι των θεραπευτικών ωφελημάτων των FQs για όλους τους ασθενείς. Οι από του στόματος και ενέσιμες κεφαλοσπορίνες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ενήλικες ασθενείς και σε αυτούς με νευρική διαταραχή επειδή οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο συσσώρευσης του φαρμάκου και σε ασθενείς με διαβήτη ή σε αυτούς που λαμβάνουν υπογλυκαιμικούς παράγοντες οι οποίοι οδηγούν σε κίνδυνο για σοβαρή υπογλυκαιμία. Οι ιατροί θα πρέπει να ενημερώνουν τους ασθενείς για τον κίνδυνο διακυμάνσεων του σακχάρου αίματος και για την ανάγκη για πλέον συχνή παρακολούθηση των ασθενών με διαβήτη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα της υπογλυκαιμίας (άγχος, σύγχυση, ταχυκαρδία, κεφαλαλγία και εφίδρωση) τα οποία μπορεί να εξελιχθούν σε σπασμούς ή υπογλυκαιμικό κώμα εάν δεν θεραπευθούν καταλλήλως. Εάν παρατηρηθεί σοβαρή υπογλυκαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με FQs, το φάρμακο θα πρέπει αμέσως να διακοπεί και να αρχίζει θεραπεία με εναλλακτικό παράγοντα.14,15


Διάρροια από το Clostridiumdifficile: Η θεραπεία με αντιβιοτικά είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για Clostridiumdifficile κολίτιδα (CDAD). Όλα τα συστηματικά αντιβιοτικά έχει γίνει γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο της CDAD λόγω διαταραχής της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας. Οι FQs συνοδεύονται με υψηλές συχνότητες της CDAD. Σε μία αναδρομική κοχόρτη μελέτη CDAD περιπτώσεων στο Κεμπέκ, Καναδά, από το 2003 έως το 2004, οι FQs αναφέρθηκε ότι ήταν η αντιβιοτική ομάδα με τον υψηλότερο κίνδυνο προκλήσεως CDAD.16

Σε αντίθεση με την ανησυχία για τις FQs, εντούτοις οι ιατροί συνεχίζουν να συνταγογραφούν στην κλινική πράξη τις FQs ως θεραπεία πρώτης εκλογής για ορισμένες μη επιπλεκόμενες λοιμώξεις. Πράγματι, οι FQs είναι η τέταρτη πλέον συχνά συνταγογραφούμενη ομάδα αντιβιοτικών στις ΗΠΑ και ειδικότερα, το 2014 συνταγογραφήθηκαν 32,8 εκατομμύρια συνταγές FQs. Η μη απαραίτητη υπερβολική χρήση πιθανώς οφείλεται στην ευκολία της δόσεως, στην επαρκή απέκκριση στους ιστούς και στον όρο, στην απουσία διασταυρούμενης αντιδράσεως σε ασθενείς με αλλεργία στις βήτα-λακτάμες και στην μακρά εμπειρία με τις FQs. Είναι πιθανόν ότι όλοι ιατροί δεν είναι ενήμεροι για τους κινδύνους με FQs. Προσοχή θα πρέπει να λαμβάνεται όταν συνταγογραφούνται FQs, ειδικότερα στους ενήλικες ασθενείς και σε αυτούς με νεφρική ανεπάρκεια, αν και όχι όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις συσχετίζονται με υψηλές συγκεντρώσεις του όρου. Επίσης, ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί ότι παρατηρούνται πρωίμως κατά τη διάρκεια της θεραπείας, γεγονός που δείχνει ότι ακόμη και η βραχείας διάρκειας θεραπείες μπορεί να είναι επιβλαβείς.

Σύμφωνα με τους διεθνείς οργανισμούς, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να έχουν υπόψιν των τις κατωτέρω αναφερόμενες οδηγίες:17

  • Οι FQs (από το στόμα, παρεντερικώς ή δια εισπνοής) μπορεί πολύ σπανίως να προκαλέσουν παρατεταμένη (αρκετούς μήνες ή έτη) αναπηρία και πιθανώς μη αναστρέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες, ενίοτε επηρεάζουσες πολλαπλά συστήματα, όργανα και αισθήσεις.
  • Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις περιλαμβάνουν την τενοντοπάθεια, ρήξη αχιλλείου τένοντος, μυϊκό άλγος, μυϊκή αδυναμία, οίδημα της αρθρώσεως, αρθραλγία, περιφερική νευροπάθεια και νευροψυχιατρικές διαταραχές, υπογλυκαιμία και καρδιαγγειακές διαταραχές (παράταση QT διαστήματος και ρήξη ανευρύσματος της αορτής).
  • Βλάβη του τένοντος (ειδικότερα του αχιλλείου τένοντος αλλά και άλλων τενόντων) μπορεί να παρατηρηθεί εντός 48 ωρών θεραπείας ή οι επιδράσεις μπορεί να καθυστερήσουν για αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
  • Ασθενείς που είναι υπερήλικες, ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ασθενείς με μεταμόσχευση και αυτοί που θεραπεύονται με κορτικοστεροειδή είναι υψηλού κινδύνου για βλάβη του τένοντος. Η ταυτόχρονη θεραπεία με FQs και κορτικοστεροειδή θα πρέπει να αποφεύγεται.
  • Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο της βλάβης του τένοντος και της νευροπάθειες και την πιθανότητα μακράς διάρκειας και σοβαράς φύσεως αυτών των επιδράσεων.
  • Η θεραπεία με FQs θα πρέπει να διακόπτεται και θα πρέπει να εξετάζεται η εναλλακτική θεραπεία με το πρώτο σημείο της τενοντίτιδας (π.χ. επώδυνο οίδημα, φλεγμονή ή συμπτώματα νευροπάθειας όπως άλγος, καύσος, κνησμός, αιμωδίες ή αδυναμία).

Συμπέρασμα
Για τη διαφύλαξη της χρησιμότητας αυτών των παραγόντων και της ασφάλειας των ασθενών θα πρέπει η χρήση των FQs να περιορίζεται στις κατάλληλες ενδείξεις και οι ιατροί εξωτερικής βάσεως θα πρέπει να διαφυλάσσουν τη χρήση των όταν δεν υπάρχει διαθέσιμη εναλλακτική θεραπεία. Οι FQs είναι μία υψηλής αποτελεσματικότητας ομάδα αντιβιοτικών, αλλά λόγω εμφανίσεως αντιστάσεως και ανεπιθύμητων ενεργειών, αυτές θα πρέπει να διαφυλάσσονται ως εφεδρεία για ιδιαίτερες ενδείξεις, ιδιαιτέρως όταν υπάρχουν ασφαλή και εξίσου αποτελεσματικά εναλλακτικά αντιβιοτικά.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Richards GA, Brink AJ, Feldman C. Rational use of the fluoroquinolones. SAMJ 2019; 109: 378-381.
  2. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects. FDA Website. www.fda.gov/Drugs/ Drug Safety/ucm 511530.htm.Published July 26, 2016. Updated December 20, 2018. Assessed March 1, 2019.
  3. Paterson DL. “Collateral damage” from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis. 2004; 15 (Suppl4): S341-S345.
  4. Ruiz ME, Wortmann GW. Unusual effects of common antibiotics. Cleve Clin J Med 2019; 86: 277-281.
  5. Khaliq Y, Zhanel GG. Fluoroquinolone-Associated Tendinopathy: A Critical Review of the Literature. Clinical Infectious Diseases 2003; 3: 1404–1410.
  6. Kim GK. The Risk of Fluoroquinolone-induced Tendinopathy and Tendon Rupture: What Does the Clinician Need to Know? J Clin Aesthet Dermatol 2010; 3: 49-54.
  7. Yu C, Giuffre BM. Achilles tendinopathy: aetiology and management. J R Soc Med 2004; 97: 472-476.
  8. Gorelik E, Masarwa R, Perlman A, et al. Fluoroquinolones and Cardiovascular Risk: A Systematic Review, Meta-analysis and Network Meta-analysis. Drug Saf. 2019; 42: 529-538.
  9. Yu X, Jiang DS, Wang J, et al. Fluoroquinolone Use and the Risk of Collagen-Associated Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Safety 2019; 42: 1025-1033.
  10. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA warns about increased risk of ruptures or tears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certain patients. FDA Website. www.fda.gov/Drugs/ Drug Safety/ ucm 628753.htm. Assessed March 15, 2019.
  11. Jumma OK, Dick J, Marshall A, Mellor K. Ciprofloxacin induced acute small fibre neuropathy. Case report. Can J Neurol Sci 2013; 40: 127-128.
  12. Schmidt S, Cordt-Schlegel A, Heitmann R. Guillain-Barré syndrome during treatment with ofloxacin. J Neurol. 1993; 240: 506-507.
  13. Severe C. Acute Axonal Neuropathy Induced by Ciprofloxacin: A Case Report. Case Rep Neurol. 2018; 10: 124–129.
  14. FDA Drug Safety Communication [Assessed November 5, 2018]; 2018 July 10; Available at: https://www.fda.gov/Drugs/DrugsSafety/ucm6110032.htm
  15. Tandan M, Cormican M, Vellinga A. Adverse events of fluoroquinolones vs. other antimicrobials prescribed in primary care: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2018; 52: 529-540.
  16. Pépin J, Saheb N, Coulombe MA, et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Clin Infect Dis. 2005; 41: 1254-1260.
  17.  Anonymous. HPRA Drug Safety Newsletter Fluoroquinolone antibiotic – EU review advise restrictions for certain infections and warns of rare but serious long-lasting adverse reactions. 91st Edition, December 2018.
Ετικέτες