Home » Ριβαροξαβάνη: Διευρυμένος Ρόλος στην Αντιμετώπιση Καρδιαγγειακών Παθήσεων – Βιβλιογραφική Ανασκόπηση
ΕΙΔΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ

Ριβαροξαβάνη: Διευρυμένος Ρόλος στην Αντιμετώπιση Καρδιαγγειακών Παθήσεων – Βιβλιογραφική Ανασκόπηση

PDF Button

Τα άμεσα αντιπηκτικά από το στόμα (DOACs) χρησιμοποιούνται ευρέως για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου στην μη-κοιλιακή κολπική μαρμαρυγή, τη θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρομβώσεως και της πνευμονικής εμβολής και ως προφύλαξη μετά από χειρουργική επέμβαση ισχίου και γόνατος μετά από έγκριση από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Την τελευταία δεκαετία, τα DOAC μελετήθηκαν για διάφορες ενδείξεις. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στην ριβαροξαβάνη, έναν αναστολέα του παράγοντα Xa, ο οποίος χρησιμοποιείται με έναν εκτεταμένο τεκμηριωμένο τρόπο για τη στεφανιαία νόσο, περιφερική αρτηριακή νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια, κακοήθεια και προφύλαξη της εν τω βάθει φλεβικής θρομβώσεως σε οξείες ιατρικές καταστάσεις.

  1. Εισαγωγή

Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (VKAs) έχουν χρησιμοποιηθεί ως αντιπηκτική αγωγή στους ανθρώπους από το 1954 και είχαν ακόμη συνταγογραφηθεί στον τότε πρόεδρο Dwight Eisenhower μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου. Ωστόσο, λόγω διαφόρων περιορισμών των VKA (π.χ. αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου, στενό θεραπευτικό παράθυρο και ανάγκη για εξετάσεις αίματος για την παρακολούθηση της θεραπευτικής δράσεως), οι DOAC οι οποίοι επηρεάζουν με συγκεκριμένο τρόπο τον παράγοντα Xa και/ή τον παράγοντα II έχουν εμφανιστεί ως δυνητικά προτιμώμενη θεραπευτική στρατηγική για την υπέρβαση αυτών των περιορισμών.1 Η ριβαροξαβάνη είναι ένας άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa και έχει μελετηθεί σε διάφορες θρομβοεμβολικές και αθηροθρομβωτικές καταστάσεις.1 Ο παράγοντας Xa παίζει βασικό ρόλο τόσο στις ενδογενείς όσο και στις εξωγενείς οδούς πήξεως που οδηγούν στην κατάντη ενεργοποίηση του σχηματισμού θρομβίνης και θρόμβων.2 Η ριβαροξαβάνη είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει τόσο τον ελεύθερο όσο και τον δεσμευμένο με θρόμβους παράγοντα Xa.2 Χρησιμοποιήθηκε μέχρι πρόσφατα ως επί το πλείστον για την μη-βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ) και την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ή φλεβική εμβολή, αλλά η χρήση της αυξάνεται σε μια αυξανόμενη ποικιλία αγγειακών παθήσεων, ιδίως στεφανιαίας νόσου, περιφερικής αρτηριακής νόσου και θρομβοπροφύλαξεως. Ο σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να παρέχει μια ολοκληρωμένη θεώρηση της χρήσης της ριβαροξαβάνης για αυτές τις ταχέως διευρυνόμενες ενδείξεις.

2. Αντιπηκτικά στην Μη-Βαλβιδική Κολπική Μαρμαρυγή

Η κολπική μαρμαρυγή είναι μια από τις πιο συχνές κλινικά εκδηλούμενες αρρυθμίες οι οποίες προκαλούν σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα λόγω συστηματικού αρτηριακής θρομβοεμβολής, ιδιαίτερα εγκεφαλικού επεισοδίου.3 Παραδοσιακά, η βαρφαρίνη έχει χρησιμοποιηθεί ως αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με ΜΒΚΜ που χρειάζονται αντιπηκτική αγωγή με βάση τη βαθμολογία CHA2DS2 ή CHA2DS2-VASc.4 Λόγω του στενού θεραπευτικού εύρους της βαρφαρίνης και της ανάγκης για συχνή θεραπευτική παρακολούθηση με τη διεθνή ομαλοποιημένη αναλογία (INR), τα DOACs έχουν αναδειχθεί ως μια πολλά υποσχόμενη αντιπηκτική στρατηγική για ασθενείς με ΜΒΚΜ που απαιτούν μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή.5 Η ριβαροξαβάνη στην αντιμετώπιση της ΜΒΚΜ μελετήθηκε αρχικά στη δοκιμή ROCKET AF, η οποία συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη με τη βαρφαρίνη για την προφύλαξη και την ασφάλεια των εγκεφαλικών συμβάντων. Σε αυτή τη δοκιμή, χορηγήθηκαν 20mg ριβαροξαβάνης ημερησίως για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥ 50 mL/min ή 15mg ριβαροξαβάνης ημερησίως σε άτομα με CrCl μεταξύ 30 και 49 mL/min και βρέθηκε να είναι κατώτερη από τη θεραπεία με βαρφαρίνη στη μείωση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, με σημαντική μείωση της ενδοκρανιακής αιμορραγίας και της θανατηφόρας αιμορραγίας.6 Τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής οδήγησαν στην έγκριση της ριβαροξαβάνης από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) σε μη- βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή στις 4 Νοεμβρίου 2011.7 Η έγκριση της ριβαροξαβάνης και οι διάφορες ενδείξεις στις ΗΠΑ και την Ευρώπη παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Η πραγματική εμπειρία που βασίστηκε σε δεδομένα μητρώου παρακολούθησης μετά τη διάθεση στην αγορά έδειξε επίσης την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαβάνης σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με συννοσηρότητες όπως σακχαρώδη διαβήτη, χρόνια νεφρική νόσο, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και καρκίνο.8 Όπως και η δοκιμή ROCKET AF, η ριβαροξαβάνη εμφάνισε σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση (ριβαροξαβάνη HR, 0,64, 95% CI, 0,47-0,86) σε σύγκριση με τη θεραπεία με βαρφαρίνη, παρέχοντας ταυτόχρονα παρόμοια προστασία έναντι εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιακής προσβολής9]. Στη συστηματική ανασκόπηση και τη μετα-ανάλυση του δικτύου που συγκρίνει τα DOAC με τη βαρφαρίνη, τα DOAC φαίνεται να είναι τουλάχιστον ισοδύναμη με τη βαρφαρίνη στην πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου στην κολπική μαρμαρυγή με μειωμένο κίνδυνο αιμορραγίας.10

Οι τρέχουσες οδηγίες του 2019 από τα American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA)/Heart Rhythm Society (HRS) οι οποίες επικεντρώθηκαν στις οδηγίες του 2014, η ριβαροξαβάνη έχει σύσταση κατηγορίας 1, με το επίπεδο των στοιχείων Β σε μη-βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή CHA2DS2-VASc, βαθμολογία 2 ή υψηλότερη στους άνδρες και 3 ή περισσότερο στις γυναίκες.11 Στις οδηγίες ACC/AHA/HRS του 2014, η ριβαροξαβάνη και άλλα DOACs, είχαν μια προηγούμενη σύσταση κατηγορίας 1 με το επίπεδο των στοιχείων Β σε μη- βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή και βαθμολογία CHA2DS2-VASc 2 ή περισσότερων σε άνδρες και γυναίκες.12

3. Θεραπεία της Εν τω Βάθει φλεβικής Θρομβώσεως και της Πνευμονικής Εμβολής

Η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) αποτελεί ένα μέρος του φάσματος που περιλαμβάνει την επιφανειακή θρομβοφλεβίτιδα και πνευμονική εμβολή.13
Μετά από καρδιακή προσβολή και εγκεφαλικό επεισόδιο, η πνευμονική εμβολή (ΠE) είναι η τρίτη πιο συχνή αιτία θανάτου παγκοσμίως.14 Η ριβαροξαβάνη μελετήθηκε αρχικά σε δύο μελέτες εύρεσης δόσης, όπου μια εφάπαξ ημερήσια δόση της ριβαροξαβάνης βρέθηκε να είναι εφικτή ως θεραπεία για DVT σε σύγκριση με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους και VKA.15,16 Αυτές οι μελέτες οδήγησαν στο πρόγραμμα EINSTEIN, αποτελούμενο από τρεις τυχαιοποιημένες δοκιμές της ριβαροξαβάνης. Η πρώτη δοκιμή ήταν για τη θεραπεία της οξείας DVT, η δεύτερη για τη θεραπεία της οξείας ΠΕ και η τρίτη για τη συνεχιζόμενη θεραπεία για εκείνους που έλαβαν θεραπεία για την οξεία DVT / ΠE και συνεχίστηκε με ριβαροξαβάνη για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.17,18 Το πρωτόκολλο θεραπείας στην οξεία μελέτη DVT και οξείας ΠΕ ήταν ριβαροξαβάνη 15mg δύο φορές ημερησίως για τρεις εβδομάδες ακολουθούμενο από 20mg ημερησίως. Η ριβαροξαβάνη συγκρίθηκε με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους για το μέσο όρο των 8 ημερών έως ότου η βαρφαρίνη ήταν θεραπευτική με επίπεδο INR ≥2. Στη συνεχιζόμενη ομάδα θεραπείας, η ριβαροξαβάνη συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο με δόση 20mg ημερησίως. Στις δοκιμές, συνήχθη το συμπέρασμα ότι η ριβαροξαβάνη μπορεί να θεωρηθεί ασφαλές και αποτελεσματικό φάρμακο για τη θεραπεία της φλεβικής θρομβώσεως και του φλεβικού θρομβοεμβολισμού.16,17 Αυτό οδήγησε στην έγκριση της ριβαροξαβάνης από το FDA το 2012.19 Με βάση αυτά τα δεδομένα της ριβαροξαβάνης και των δεδομένων άλλων DOACs, το American College of Chest Physicians, στη 10η έκδοση των οδηγιών του, συνέστησε να προτιμάται η θεραπεία της οξείας DVT / ΠE με DOACs έναντι των VKA.

Αργότερα, οι ερευνητές της EINSTEIN CHOICE μελετούσαν τα 20mg ή 10mg ριβαροξαβάνης καθημερινά και το συνέκριναν με ασπιρίνη 100 m mg ημερησίως για παρατεταμένη θεραπεία του φλεβικού θρομβοεμβολισμού μετά από 6 ή 12 μήνες αρχικής θεραπείας η οποία αποφασίστηκε από τους θεράποντες ιατρούς. Σε αυτή τη μελέτη, 20mg ή 10mg ημερησίως ριβαροξαβάνης συσχετίστηκαν με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο υποτροπιάζοντος φλεβικού θρομβοεμβολισμού χωρίς αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας σε σύγκριση με την ασπιρίνη.20 Η χαμηλή δόση της ριβαροξαβάνης, η οποία είναι ουσιαστικά η προφυλακτική δόση, μπορεί να ληφθεί υπόψη για μακροχρόνια θεραπεία σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει θεραπεία με πλήρη δόση για την πρόληψη υποτροπιάζουσα φλεβικής θρομβοεμβολής. Η πρόωρη έξοδος εντός 24 ωρών μετά την χαμηλού κινδύνου ΠE μελετήθηκε στη δοκιμή HoT-PE (The Home Treatment of Patients with Low-Risk Pulmonary Embolism with the Oral Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban). Η πρώιμη έξοδος με ριβαροξαβάνη 15mg δύο φορές ημερησίως για τρεις εβδομάδες ακολουθούμενη από 20mg ημερησίως βρέθηκε να είναι αποτελεσματική και ασφαλής σε ασθενείς με οξεία ΠΕ χαμηλού κινδύνου.21 Η MERCURY PE (Multicenter Trial of Rivaroxaban for Early Discharge of Pulmonary Embolism from the Emergency Department), μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η έγκαιρη έξοδο ασθενών στο τμήμα επειγόντων με ΠE χαμηλού κινδύνου οι οποίοι λαμβάνουν ριβαροξαβάνη έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά χαμηλότερο κόστος και μικρότερη διάρκεια της αρχικής και μεταγενέστερες νοσηλείες χωρίς αύξηση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.22
Η συστηματική ανασκόπηση και η μετα-ανάλυση του δικτύου που συνέκρινε τα άμεσα αντιπηκτικά από του στόματος διαπίστωσαν ότι όλα τα DOACs είναι αποτελεσματικά στη μείωση του κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολής και στην πρόληψη του θανάτου που σχετίζεται με φλεβικό θρομβοεμβολισμό, αν και το προφίλ αιμορραγίας της απιξαβάνης ήταν καλύτερο σε σύγκριση με άλλα DOACs.23

4. Μετεγχειρητική Προφύλαξη Φλεβικής Θρομβοεμβολής Μετά Από Επέμβαση Ισχίου και Γόνατος

Η φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ) είναι μια θανατηφόρα επιπλοκή μετά από μεγάλες ορθοπεδικές χειρουργικές επεμβάσεις όπως στην αρθροπλαστική ισχίου και γόνατος και τα αντιπηκτικά χρησιμοποιούνται για την πρόληψη αυτών των επιπλοκών.24 Για την πρόληψη της ΦΘΕ, χρησιμοποιήθηκε ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους για δέκα ημέρες ως πρότυπο φροντίδας μετά από αρθροπλαστική ισχίου και γόνατος με βάση τις συστάσεις του Seventh American College of Chest Physicians για την αντιθρομβωτική θεραπεία.25 Αυτό οδήγησε σε πρόσθετες μελέτες για την εξεύρεση από του στόματος θεραπείας για την πρόληψη επιπλοκών της ΦΘΕ και σχετιζόμενης νοσηρότητας και θνησιμότητας με ΦΘΕ. Τέσσερις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες φάσης III, RECORD 1-4 (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism), πραγματοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της ριβαροξαβάνης σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη. Η RECORD 1 συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg με την ενοξαπαρίνη 40mg ημερησίως για 35 ημέρες μετά από αρθροπλαστική ισχίου. Η RECORD 2 συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως για 31-39 ημέρες με την ενοξαπαρίνη 40mg για 10-14 ημέρες μετά από αρθροπλαστική του ισχίου. Η RECORD 3 συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως με την ενοξαπαρίνη 40mg για 10-14 ημέρες μετά από αρθροπλαστική γόνατος. Τέλος, η RECORD 4 συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως για 10-14 ημέρες με την ενοξαπαρίνη 30mg δύο φορές ημερησίως για 10-14 ημέρες.26-29 Όλες αυτές οι μελέτες κατέδειξαν την ανωτερότητα της ριβαροξαβάνης έναντι της ενοξαπαρίνης χωρίς αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας.22-25 Αυτές οι μελέτες οδήγησαν στην έγκριση από το FDA της ριβαροξαβάνης 10mg ημερησίως μετά από χειρουργική επέμβαση ισχίου και γόνατος το 2012.30 Στην ένατη έκδοση των κατευθυντήριων γραμμών του American College of Chest Physicians (ACCP), η ριβαροξαβάνη συνιστάται να λαμβάνεται υπόψιν μετά από αρθροπλαστική ισχίου και γόνατος ως εναλλακτική λύση στην ενοξαπαρίνη.31
Μια προφυλακτική δόση της ριβαροξαβάνης συγκρίθηκε αργότερα με τη χαμηλή δόση ασπιρίνης στην EPCAT II (Extended Venous Thromboembolism Prophylaxis Comparing Rivaroxaban to Aspirin Following Total Hip and Knee Arthroplasty II) μελέτη. Σε αυτή τη μελέτη, όλοι οι ασθενείς μετά από αρθροπλαστική γόνατος και ισχίου υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριβαροξαβάνη για πέντε ημέρες και στη συνέχεια χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Μια ομάδα έλαβε ασπιρίνη 81mg ημερησίως και η δεύτερη ομάδα έλαβε ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως για εννέα ημέρες μετά την αντικατάσταση του γόνατος και 30 ημέρες μετά την αντικατάσταση του ισχίου. Μετά από την σύντομη μετεγχειρητική προφύλαξη της ριβαροξαβάνης, η ασπιρίνη ήταν κατώτερη από τη ριβαροξαβάνη στην πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής.32

Η συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών που αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαβάνης μετά την ολική αντικατάσταση ισχίου και γόνατος διαπίστωσαν ότι η ριβαροξαβάνη είναι ασφαλής και αποτελεσματική με χαμηλή συχνότητα εμφάνισης θρομβωτικών και αιμορραγικών συμβάντων.24

5. Προφύλαξη από Φλεβική Θρομβοεμβολή σε Οξείες Παθολογικές Νόσους

Η ριβαροξαβάνη μελετήθηκε στη μελέτη MAGELLAN (Multicenter, Randomized, Parallel-Group Efficacy and Safety for the Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalized Acutely Ill Medical Patients) για τον έλεγχο της κατάλληλης διάρκειας αντιπηκτικής δράσης σε αυτούς τους ασθενείς για την πρόληψη της ΦΘΕ.33 Η ομάδα ριβαροξαβάνης έλαβε ημερήσια δόση 10mg για 35 ± 4 ημέρες με υποδόρια ένεση εικονικού φαρμάκου για 10 ± 4 ημέρες, ενώ η ομάδα ενοξαπαρίνης έλαβε 40mg ημερησίως υποδόριας ενοξαπαρίνης για 10 ± 4 ημέρες και από του στόματος εικονικό φάρμακο για 35 ± 4 ημέρες. Η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαβάνης τυπικής διάρκειας (10 ± 4 ημέρες) ήταν όπως αυτή της ενοξαπαρίνης, ενώ η αποτελεσματικότητα της παρατεταμένης διάρκειας (35 ± 4 ημέρες) ριβαροξαβάνης ήταν ανώτερη από την ενοξαπαρίνη. Ωστόσο, η ριβαροξαβάνη συσχετίστηκε με πιο αρνητικά αποτελέσματα ασφάλειας από κλινικά σχετικά αιμορραγικά συμβάντα.31

Η ριβαροξαβάνη συγκρίθηκε επίσης με εικονικό φάρμακο μετά την έξοδο από το νοσοκομείο για 45 ημέρες στη μελέτη MARINER (Medally Ill Patient Assessment of Rivaroxaban έναντι Placebo in Reducing Post-Discharge Venous Thrombo-Embolism Risk). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής δεν έδειξαν θετικά αποτελέσματα για την υγεία από τη χορήγηση της ριβαροξαβάνη. Η ριβαροξαβάνη δεν συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο συμπτωματικής ΦΘΕ και θανάτου λόγω ΦΘΕ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.34
Οι περισσότερες μελέτες έδειξαν θετικά αποτελέσματα για τις εκβάσεις υγείας για όσους έλαβαν ριβαροξαβάνη, αλλά βρέθηκαν επίσης κάποια αρνητικά και κάποια μη-ανώτερα αποτελέσματα. Το FDA ενέκρινε τη ριβαροξαβάνη για την πρόληψη της ΦΘΕ σε ασθενείς με οξεία νόσο τον Οκτώβριο του 2019 και βάσει αυτής της έγκρισης, η ριβαροξαβάνη μπορεί να αρχίσει κατά τη διάρκεια νοσηλείας και να συνεχιστεί για 31-39 ημέρες.35 Στη συστηματική ανασκόπηση και τη μετα-ανάλυση που συνέκρινε την παρατεταμένη θρομβοπροφύλαξη με τους αναστολείς του παράγοντα Xa με τη βραχυπρόθεσμη ενοξαπαρίνη, τα DOACs ήταν πιο αποτελεσματικά από την ενοξαπαρίνη, αλλά επίσης συσχετίστηκαν με περισσότερα επεισόδια αιμορραγίας.36

6. Ο Ρόλος της Περιφερικής Αρτηριακής Νόσου και της Χρόνιας Στεφανιαίας Νόσου

Οι ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο για υποτροπιάζοντα καρδιαγγειακά επεισόδια.37 Αυτό οδήγησε στη δοκιμή COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulant Strategies), η οποία υπέθεσε ότι η ριβαροξαβάνη με ασπιρίνη ή μόνη της είναι πιο αποτελεσματική από την ασπιρίνη μόνον στην πρόληψη επαναλαμβανόμενων καρδιαγγειακών επεισοδίων και είναι ασφαλής σε ασθενείς με σταθερή αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσο.38 Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη μελέτη, διαπιστώθηκε ότι σε ασθενείς με σταθερή αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσο, η ριβαροξαβάνη 2,5mg δύο φορές ημερησίως συν ασπιρίνη 100mg μία φορά την ημέρα συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερες μείζονες ανεπιθύμητες ενέργειες καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE), αλλά σημαντικά υψηλότερη σοβαρή αιμορραγία από ότι μόνο με ασπιρίνη. Η ριβαροξαβάνη 5mg μόνη δύο φορές ημερησίως δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο MACE, αλλά είχε σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας σε σύγκριση με την ασπιρίνη μόνον.34
Βάσει αυτής της ορόσημης κλινικής δοκιμής, το FDA ενέκρινε τη ριβαροξαβάνη 2,5mg δύο φορές ημερησίως με ασπιρίνη 75-100mg ημερησίως σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο και περιφερική αρτηριακή νόσο. Παρόλο που υπήρχαν περισσότερα επεισόδια αιμορραγίας στη δοκιμή COMPASS, δεν υπήρξαν ενδοκρανιακά ή θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα. Με βάση αυτό, ο συγγραφέας είναι της γνώμης ότι η κοινή λήψη αποφάσεων πρέπει να υιοθετηθεί για τη συνταγογράφηση χαμηλής δόσης ριβαροξαβάνης 2,5mg δύο φορές ημερησίως με ασπιρίνη 81mg ημερησίως.39
Στη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση σχετικά με τη χρήση της ριβαροξαβάνης σε στεφανιαία νόσο, συνήχθη το συμπέρασμα ότι τα χαρακτηριστικά του ασθενούς σχετικά με τον κίνδυνο ισχαιμίας και αιμορραγίας είναι κρίσιμα για την απόφαση σχετικά με την προσθήκη της ριβαροξαβάνης.40 Η χαμηλή δόση ριβαροξαβάνης σε περιφερική αρτηριακή νόσο μελετήθηκε στη συστηματική ανασκόπηση τυχαιοποιημένων μελετών και βρέθηκε να είναι αποτελεσματική στην πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων με πιθανό αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.41

7. Χρήση σε Οξεία Στεφανιαία Νόσο

Ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο εκδηλώνουν αυξημένη δραστηριότητα πήξεως του συστήματος στην οξεία φάση που παραμένει ακόμη και πέρα από την οξεία φάση.42 Η μελέτη φάσης II της ATLAS ACSTIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis in Myocardial Infarction 46) ήταν μια μελέτη εύρεσης δόσης. Η ριβαροξαβάνη με 5-20mg ημερήσιες συνολικές δόσεις στο πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο βρέθηκε να μειώνει τις μείζονες ανεπιθύμητες ενέργειες για καρδιαγγειακά επεισόδια με αυξημένα αιμορραγικά συμβάντα εξαρτώμενα από τη δόση.43 Αυτό οδήγησε σε μια μελέτη φάσης III, ATLAS ACS 2-TIMI 51, η οποία σχεδιάστηκε για να προσδιορίσει την κλινικά αποτελεσματική δόση της ριβαροξαβάνη στο πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Σε αυτή τη μελέτη, η ριβαροξαβάνη 2,5mg δύο φορές την ημέρα και 5mg δύο φορές ημερησίως μείωσε το αρχικό αποτέλεσμα του τελικού σημείου του θανάτου από καρδιαγγειακή αιτία, έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, υπήρξαν σημαντικά περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα αιμορραγίας και με τις δύο δόσεις, αν και η δόση των 2,5mg είχε λιγότερα συμβάντα αιμορραγίας από αυτή των 5mg.44 Τα άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά που μελετήθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση βρέθηκε να έχουν μέτρια ευεργετική επίδραση στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και πρέπει να λαμβάνεται απόφαση σχετικά με τη χρήση των DOAC σε αυτούς τους ασθενείς.45

8. Ρόλος της Ριβαροξαβάνης στη Θεραπεία της Φλεβικής Θρομβοεμβολής με Καρκίνο

Η ΦΘΕ είναι συχνή σε ασθενείς με καρκίνο και η υποδόρια ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους είναι η συνήθης θεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς.46 Η θεραπευτική δόση της ριβαροξαβάνης μελετήθηκε στην μελέτη SELECT-D (Anticoagulation Therapy in Selected Cancer Patients at Risk of Recurrence of Venous Thromboembolism), μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική πιλοτική μελέτη και συγκρίθηκε με τη θεραπευτική δόση της δαλτεπαρίνης σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο και διάγνωση ΦΘΕ. Υπήρχε λιγότερηαθροιστική υποτροπή ΦΘΕ στην ομάδα ριβαροξαβάνης σε σύγκριση με την ομάδα δαλτεπαρίνης.40 Με βάση αυτή τη μελέτη, συνήχθη το συμπέρασμα ότι η ριβαροξαβάνη σε τυπική δοσολογία DVT / ΠE θα μπορούσε να εξεταστεί σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο και διάγνωση ΦΘΕ μετά από κοινή λήψη αποφάσεων. Η χρήση των DOACs σε ΦΘΕ σε καρκι νοπαθείς βρέθηκε να είναι εξίσου ασφαλής και αποτελεσματική με τη συμβατική θεραπεία σε συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση 10 μελετών που συνέκριναν τα DOAC με τη συμβατική θεραπεία.47

9. Χρήση Μετά την Διακαθετηριακή Αντικατάσταση της Αορτικής Βαλβίδας (TAVR)

Στις πρόσφατες οδηγίες του 2014 από το ACC / AHA σχετικά με την αντιθρομβωτική αγωγή μετά από αντικατάσταση διακαθετήρα αορτικής βαλβίδας (TAVR), η κλοπιδογρέλη 75mg ημερησίως για τους πρώτους έξι μήνες μετά η TAVR έχει σύσταση κατηγορίας IIb με το επίπεδο απόδειξης (LOE) C, μαζί με τη δια βίου ασπιρίνη 75mg ημερησίως μετά το TAVR.48 Λόγω της αναφερόμενης ανησυχίας για την υποκλινική θρόμβωση βαλβίδας TAVR, η ριβαροξαβάνη μελετήθηκε στη μελέτη GALILEO (Global Study Comparing a Rivaroxaban-based Antithrombotic Strategy after Transcatheter Aortic Valve Replacement to Optimize Clinical Outcomes).49 Αυτή η μελέτη συνέκρινε τη ριβαροξαβάνη 10mg ημερησίως με την ασπιρίνη 75 – 100mg ημερησίως τους πρώτους τρεις μήνες μετά το TAVR με την ασπιρίνη 75 – 100mg ημερησίως με την κλοπιδογρέλη 75mg ημερησίως τους τρεις πρώτους μήνες μετά το TAVR. Διαπιστώθηκε ότι η ριβαροξαβάνη συσχετίστηκε με υψηλότερη θνησιμότητα, θρομβοεμβολικές επιπλοκές και αιμορραγικά επεισόδια σε σύγκριση με το σχήμα των αιμοπεταλίων και τερματίστηκε ενωρίς σε διάμεση παρακολούθηση 17 μηνών.42 Η χρήση της ριβαροξαβάνης δεν συνιστάται σε προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Υπάρχει επίσης μια μελέτη που διεξάγεται στη Βραζιλία που ονομάζεται μελέτη RIWA (Rivaroxaban vs. Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves). Αυτή η προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης II / III στοχεύει στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ριβαροξαβάνη 15mg δύο φορές ημερησίως έναντι της βαρφαρίνης σε ασθενείς με μηχανικές προσθετικές βαλβίδες.50

10. Χρήση σε Καρδιακή Ανεπάρκεια με Μειωμένο Κλάσμα Εξώθησης

Η καρδιακή ανεπάρκεια θεωρείται υπερπηκτική κατάσταση και οι ασθενείς με οξεία ή χρόνια καρδιακή
ανεπάρκεια διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για θρομβωτικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της στεφανιαίας θρόμβωσης, της ενδοκοιλιακής θρόμβωσης και της συστηματικής εμβολής.51 Η δοκιμή COMMANDER HF (Μια μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ριβαροξαβάνης στη μείωση του κινδύνου θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου σε συμμετέχοντες με καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσο μετά από ένα επεισόδιο ανεπαρκώς αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας) διεξήχθη με ριβαροξαβάνη 2,5mg δύο φορές την ημέρα σε σύγκριση με ένα εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με διάμεσο κλάσμα εξώθησης (EF) 35% στην ομάδα ριβαροξαβάνης και 34% στο εικονικό φάρμακο. Αυτή ήταν μια αρνητική δοκιμή: η ριβαροξαβάνη σε ασθενείς με πρόσφατη επιδείνωση χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με χαμηλό EF και στεφανιαία νόσο, δεν συσχετίστηκε με μείωση του σύνθετου αποτελέσματος της θνησιμότητας όλων των αιτιών, του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του εγκεφαλικού επεισοδίου από το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, δεν επηρέασε ευνοϊκά την νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια.52 Τα ίδια αποτελέσματα καταδείχθηκαν στη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση σχετικά με την αντιπηκτική αγωγή ότι η ριβαροξαβάνη δεν μείωσε τη θνησιμότητα, την επανεισδοχή καρδιακής ανεπάρκειας ή το έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ασθενείς με χαμηλό EF και φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό.53

11. Ρόλος στη Θεραπεία του Θρόμβου της Αριστεράς Κοιλίας (ΑΚ)

Τα DOAC έχουν χρησιμοποιηθεί off label στη θεραπεία θρόμβου ΑΚ, αλλά τα δεδομένα είναι περιορισμένα.54 Μια κοχόρτη μελέτη τριών κέντρων που πραγματοποιήθηκε σε 514 ασθενείς με θρόμβο ΑΚ έδειξε ότι τα DOACs σχετίζονται με υψηλότερα ποσοστά εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής από ότι η βαρφαρίνη σε μια αναδρομική ανάλυση. Είναι επίσης ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι ασθενείς ακόμη και με την διάλυση του θρόμβου ΑΚ στην ηχοκαρδιογραφία εξακολουθούν να παρουσιάζουν εγκεφαλικό επεισόδιο και συστηματική εμβολή.55

12. Χρήση Μετά από Απόφραξη Αριστερού Κολπικού Εξαρτήματος (LAAO)

Το LAAO πραγματοποιείται σε ασθενείς που έχουν μη-βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή και δεν μπορούν ή δεν επιθυμούν να λάβουν αντιπηκτικά.3 Στις κλινικές μελέτες αναφοράς του LAAO, η βαρφαρίνη χρησιμοποιήθηκε παροδικά μετεγχειρητικώς. Ωστόσο, στον πραγματικό κόσμο, υπάρχει αυξημένη χρήση των DOAC, αλλά δεν διεξάγονται τυχαίες μελέτες σχετικά με την παροδική χρήση των DOAC μετά από LAAO.56

13. Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο (ΑΦΣ)

Το ΑΦΣ σε συνδυασμό με επίμονα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα αντιπηκτικού του λύκου, αντισώματα αντικαρδιολιπίνης και/ή αντισώματα αντι-βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης εκδηλώνονται με αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση.57 Η ριβαροξαβάνη μελετήθηκε σε θρομβωτικό ΑΦΣ σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη μη κατωτερότητας και δεν έδειξε μη κατωτερότητα στη ρυθμισμένη με τη δόση βαρφαρίνη. Έδειξε επίσης στατιστικά μη σημαντικό διπλασιασμό των επαναλαμβανόμενων θρομβωτικών συμβάντων.58

14. Μελέτη στη Νεφρική Νόσο

Στη δοκιμή ROCKET AF, ασθενείς με CrCl <30mL/ min και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) δεν συμπεριλήφθηκαν, αλλά η ριβαροξαβάνη εγκρίθηκε από το FDA με μειωμένη δόση 15mg ημερησίως με CrCl 15-50 mL/min.6,7 Αυτό δεν συνιστάται σε ασθε νείς με ΝΝΤΣ και κολπική μαρμαρυγή και μια πρόσ φα τη μελέτη που χρησιμοποιεί δεδομένα αξιώσεων Medicare fee-for-service 5% από το 2007 έως το 2013 ανέλυσε τη θεραπεία και τα αποτελέσματα σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και ΝΝΤΣ.59 Υπήρχε ολιγότερη χρήση από του στόματος αντιπηκτικού σε ασθενείς με ΚΜ και ΝΝΤΣ και η χρήση αντιπηκτικών (VKA, απιξαβάνης, ριβαροξαβάνης και δαβιγατράνης) δεν συσχετίστηκε με μειωμένο εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο, αλλά συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας για αιμορραγία ή ενδοκρανιακή αιμορραγία.51 Η χρήση της ριβαροξαβάνης στην ΚΜ συσχετίστηκε επίσης με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας σε ασθενείς με ΚΜ σε αιμοκάθαρση σε συστη ματική ανασκόπηση των τυχαιοποιημένων μελετών, μελετών κοχόρτης και σειρών περιπτώσεων.60 Η ριβαροξαβάνη δεν μελετήθηκε στη θεραπεία ή προφύλαξη του DVT / ΠE σε ασθενείς με CrCl <30mL/min, ενώ η μειωμένη δόση των 2,5mg δύο φορές ημερησίως δεν δοκιμάστηκε σε ασθενείς με CrCl <15mL/min.16,17,30,31,35 Η ριβαροξαβάνη δεν συνιστάται για τη θεραπεία DVT / ΠE εάν το CrCl είναι <30mL/min, ενώ η δόση των 2,5mg δύο φορές την ημέρα πρέπει να χρη σιμοποιείται με προσοχή σε στεφανιαία νόσο και περιφερική αρτη ριακή νόσο με CrCl 15-30 mL/min και δεν συνιστάται στην ΝΝΤΣ.16,17,30,31,35 Η δοσολογία της ριβαρο ξαβάνης σε διάφορες ενδείξεις και σε διαφο ρετικό ρυθμό σπειραματικής διήθησης παρουσιάζεται στον Πίνακα 2.

15. Μελέτη στην Ηπατική Νόσο

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της ριβαροξαβάνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και η χρήση της απαγορεύεται στην κατηγορία Child-Pugh B και C ή οποιαδήποτε βλάβη που σχετίζεται με διαταραχές της πήξεως.61

16. Μελέτη στην Παχυσαρκία

Καμία μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη δεν έχει διε ρευνήσει συγκεκριμένα την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των DOACs στον παχύσαρκο πληθυσμό.62 Η International Society of Thrombosis and Hemostasis στις πρόσφατες οδηγίες του 2016 συνέστησε την καταπολέμηση της χρήσης DOAC σε εξαιρετικά παχύσαρκους ασθενείς με βάρος> 120kg ή δείκτη μάζας σώματος >40kg/m2. Ωστόσο, εάν για ορισμένους λόγους χρησιμοποιούνται DOAC σε αυτούς τους ασθενείς, τότε συνίσταται ο έλεγχος των ειδικών για τα φάρμακα επιπέδων αντιπαραγόντων, όπως ο αντιπαράγοντας Xa, με τη χρήση της ριβαροξαβάνης.52

17. Οικονομική Ανάλυση Κόστους

Η οικονομική ανάλυση κόστους της ριβαροξαβάνης για διάφορες ενδείξεις και σε διάφορες χώρες αναφέρεται στη βιβλιογραφία. Η ριβαροξαβάνης θεωρείται οικονομικά αποδοτική και συζητείται εν συντομία με βάση την αναζήτηση βιβλιογραφίας σε μερικές χώρες. Στις Κάτω Χώρες, η ριβαροξαβάνης βρέθηκε οικονομικά αποδοτική για τη θεραπεία και τη δευτερογενή πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής με κέρδη στην υγεία και εξοικονόμηση κόστους 304 € κατά τη διάρκεια της ζωής του ασθενούς σε σύγκριση με το LMWH / βαρφαρίνη.63 Η εμπειρία από τη Βραζιλία έδειξε επίσης τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας της ριβαροξα βάνης σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη στην αντιμετώπιση της φλεβικής θρομβοεμβολής.64 Η ριβαροξαβάνη βρέθηκε επίσης οικονομικά αποδοτική στην ηλεκτρική καρδιομετατροπή σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη στις Κάτω Χώρες με 50% πιθανότητα να είναι οικονομικά αποδοτική σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.65 Στην Ελλάδα, η ριβαροξαβάνης ήταν επίσης οικονομικά αποδοτική στην αντιμετώπιση του DVT / ΠE.66 Η ριβαροξαβάνη βρέθηκε επίσης οικονομικά αποδοτική στη θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής στον κινεζικό πληθυσμό σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.67 Στον ηλικιωμένο πληθυσμό στις ΗΠΑ με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, η ριβαροξαβάνη βρέθηκε να είναι οικονομικά αποδοτική σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη για τη θεραπεία της μη βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής.68 Στη θεραπεία
του PAD όταν πραγματοποιήθηκε κλινική-οικονομική ανάλυση της ριβαροξαβάνης σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη, η ριβαροξαβάνη βρέθηκε να είναι οικονομικά αποδοτική με εξοικονόμηση 682 δολαρίων ΗΠΑ ανά συμμετέχοντα.39 Η ριβαροξαβάνη βρέθηκε να είναι οικονομικώς αποδοτική στην αντιμετώπιση της σχετιζόμενης με τον καρκίνο θρόμβωσης σε σύγκριση με τη δαλτεπαρίνη στον πληθυσμό των ΗΠΑ.69 Το κόστος της σταθερής αθηροσκληρωτικής νόσου αναλύθηκε στον Αυστραλιανό πληθυσμό. Η ριβαροξαβάνη με ασπιρίνη βρέθηκε οικονομικά αποδοτική σε σύγκριση με την ασπιρίνη μόνον.70 Η ριβαροξαβάνη βρέθηκε επίσης οικονομικά αποδοτική σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής μετά από χειρουργικές επεμβάσεις αντικατάστασης ισχίου και γόνατος.71

18. Ασφάλεια

Η αιμορραγία είναι μία από τις κύριες παρενέργειες της ριβαροξαβάνης και μπορεί να ποικίλει από μικρούς μώλωπες έως μείζονα απειλητική για τη ζωή αιμορραγία. Ενδοκρανιακό, γαστρεντερικό και άλλα ενδοκοιλιακά αιμορραγικά συμβάντα αναφέρονται με τη ριβαροξαβάνη, αν και λιγότερο συχνά από ότι με τη βαρφαρίνη.72 Με βάση τη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών που συνέκριναν τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας σε ασθενείς που έλαβαν άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά, η ριβαροξαβάνη και η δαβιγατράνη συσχετίστηκαν με αυξημένη γαστρεντερική αιμορραγία σε σύγκριση με άλλα άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά.73 Αυτά τα αιμορραγικά συμβάντα συμβαίνουν συνήθως σε ασθενείς με άλλες συννοσηρότητες όπως υπέρταση, μη φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, γήρας, ταυτόχρονη χρήση άλλων αντιπηκτικών και προηγούμενα αιμορραγικά επεισόδια.74

Ένας άλλος πιθανός περιορισμός είναι η πρόωρη διακοπή αυτού του φαρμάκου καθώς σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο θρόμβωσης και αποθαρρύνεται έντονα για αυτόν τον λόγο.75,76 Καθώς η ριβαροξαβάνη μπορεί να αυξήσει την τάση αιμορραγίας σε διάφορες επεμβατικές διαδικασίες, παρόλο που δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες, η ριβαροξαβάνη πρέπει να σταματήσει για περίπου δύο ώρες πριν από τη σπονδυλική παρακέντηση/αναισθησία για την πρόληψη του αιματώματος της σπονδυλικής στήλης.75,76

Η ριβαροξαβάνη έχει αρκετές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με
αναστολείς ή επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A λόγω της μεταβλητότητας στην αποτελεσματικότητα της ριβαροξαβάνης και του αυξημένου κινδύνου θρόμβωσης ή αιμορραγίας.77
Ηπατική βλάβη, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, λευκοκυτταροπλαστική αγγειίτιδα και απώλεια μαλλιών είναι μη αιμορραγικές αλλά σπάνιες παρενέργειες της ριβαροξαβάνης που αναφέρονται στη βιβλιογραφία.78

19. Αντιστρεπτικός Παράγοντας Ριβαροξαβάνης

Η αναστροφή του παράγοντα Xa, άλφα αντεξανέτη η οποία είναι μια τροποποιημένη ανασυνδυασμένη ανενεργή μορφή του ανθρώπινου παράγοντα Xa, μελετήθηκε στο ANNEXA-4 (Andexanet Alpha, A Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors), μια κοχόρτη μελέτη μεμονωμένης ομάδας.79 Σε αυτή τη μελέτη, βρέθηκε ότι σε ασθενείς με σοβαρή οξεία αιμορραγία που σχετίζεται με τη χρήση του αναστολέα του παράγοντα Xa, η θεραπεία με andexanet μείωσε σημαντικά τη δραστηριότητα του παράγοντα Xa και το 82% των ασθενών είχε εξαιρετική ή καλή αιμοστατική αποτελεσματικότητα στις 12 ώρες. Η άλφα αντεξανέτη εγκρίθηκε από το FDA τον Μάιο του 2018.80 Διατίθεται σε χαμηλές και υψηλές δόσεις. Μια χαμηλή δόση είναι 400mg ενδο φλεβίως bolus με ρυθμό 30mg/λεπτό ακολουθούμενη από 4mg/ώρα για 2 ώρες για ασθενείς που λαμβάνουν ≤10mg ημερησίως ριβαροξαβάνη ή εάν >10mg ημερήσια δόση με την τελευταία δόση που λήφθηκε >8 ώρες πριν τη χορήγηση του andexanet. Η υψηλή δόση είναι 800mg ενδοφλεβίως bolus με ρυθμό 30mg/λεπτό ακολουθούμενη από 8mg/ώρα για 2 ώρες για δόση ριβαροξαβάνης >10mg με τις τελευταίες ώρες δόσης πριν από τη χορήγηση αντεξανέτης <8 ώρες.

20. Συμπέρασμα

Η ριβαροξαβάνη έχει μελετηθεί σε διάφορες ενδείξεις και έχει ισχυρά θετικά δεδομένα σε πολλές καρδιαγγειακές ενδείξεις, συμπεριλαμβανομένης της μη-βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής, της θεραπείας και της προφύλαξης της εν τω βάθει φλεβικής θρομβώσεως και της πνευμονικής εμβολής, της περιφερικής αρτηριακής νόσου, της σταθεράς στεφανιαίας νόσου, του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, της φλεβικής θρομβοεμβολής και σε ασθενείς με καρκίνο. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζονται από παρατηρητικές μελέτες, τυχαιοποιημένες μελέτες, συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Η ριβαροξαβάνη αποδεικνύεται επίσης οικονομικά αποδοτική σε όλο τον κόσμο σε σύγκριση με το πρότυπο θεραπειών περίθαλψης σε διάφορες ενδείξεις. Από την άλλη πλευρά, οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες της ριβαροξαβάνης στη διακαθετηριακή αντικατάσταση αορτικής βαλβίδας, στο θρομβωτικό αντιφωσφολιπιδιακό σύνδρομο και της καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης και σε παρατηρητική κοχόρτη μελέτη σε θρόμβους της αριστερής κοιλίας ήταν αρνητικές και η ριβαροξαβάνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. W. Mueck, J. Stampfuss, D. Kubitza, and M. Becka, “Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban,” Clinical Pharmacokinetics, vol. 53, no. 1, pp. 1–16, 2014.
  2. K. P. Cabral and J. E. Ansell, “The role of factor Xa inhibitors in venous thromboembolism treatment,” Vascular Health and Risk Management, vol. 11, pp. 117–123, 2015.
  3. M. Ajmal, H. Naik, and A. Kocheril, “Left atrial appendage closure
    in patients with intracranial hemorrhage and nonvalvular atrial fibrillation,” Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, vol. 29, no. 4, p. 104685, 2020.
  4. J. Amerena and D. Ridley, “An update on anticoagulation in atrial fibrillation,” Heart, Lung & Circulation, vol. 26, no. 9, pp. 911–917, 2017.
  5. V. Mtwesi and G. Amit, “Stroke prevention in atrial fibrillation,” The Medical Clinics of North America, vol. 103, no. 5, pp. 847–862, 2019.
  6. M. R. Patel, K. W. Mahaffey, J. Garg et al., “Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation,” The New England Journal of Medicine, vol. 365, no. 10, pp. 883–891, 2011.
  7. N. Jain and R. F. Reilly, “Clinical pharmacology of oral anticoagulants in patients with kidney disease,” Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 14, no. 2, pp. 278–287, 2019.
  8. K. Vimalesvaran, S. J. Dockrill, and D. A. Gorog, “Role of rivaroxaban in the management of atrial fibrillation: insights from clinical practice,” Vascular Health and Risk Management, vol. Volume 14, pp.13–21, 2018.
  9. G. Ntaios, V. Papavasileiou, K. Makaritsis, K. Vemmos, P. Michel, and G. Y. H. Lip, “Real-world setting comparison of nonvitamin-K antagonist oral anticoagulants versus vitamin-K antagonists for stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis,” Stroke, vol. 48, no. 9, pp. 2494–2503, 2017.
  10. J. A. López-López, J. A. Sterne, H. H. Thom et al., “Oral anticoagulants for prevention of stroke in atrial fibrillation: systematic review, network meta-analysis, and cost effectiveness analysis,” BMJ, vol. 359, p. j5058, 2017.
  11. C. T. January, L. S. Wann, H. Calkins et al., “2019 AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on
    clinical practice guidelines and the Heart Rhythm Society,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 74, no. 1, pp. 104– 132, 2019.
  12. C. T. January, L. S. Wann, J. S. Alpert et al., “2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 64, no. 21, pp. e1–76, 2014.
  13. M. Olaf and R. Cooney, “Deep venous thrombosis,” Emergency Medicine Clinics of North America, vol. 35, no. 4, pp. 743–770, 2017.
  14. E. O. Essien, P. Rali, and S. C. Mathai, “Pulmonary embolism,” The Medical Clinics of North America, vol. 103, no. 3, pp. 549–564, 2019.
  15. G. Agnelli, A. Gallus, S. Z. Goldhaber et al., “Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study,” Circulation, vol. 116, no. 2, pp. 180–187, 2007.
  16. H. R. Buller, A. W. A. Lensing, M. H. Prins et al., “A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein DVT dose-ranging study,” Blood, vol. 112, no. 6, pp. 2242– 2247, 2008.
  17. The EINSTEIN Investigators, “Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism,” The New England Journal of Medicine, vol. 363, no. 26, pp. 2499–2510, 2010.
  18. The EINSTEIN–PE Investigators, “Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism,” The New England Journal of Medicine, vol. 366, no. 14, pp. 1287–1297, 2012.
  19. A. Reis, “Prevention and treatment of venous thromboembolism: the place of new oral anticoagulants,” Revista Portuguesa de Cardiologia: Orgao Official da Sociedad de Portuguesa de Cardiologia. Portuguese Journal of Cardiology: an Official Journal of the Portuguese Society of Cardiology, vol. 31, Supplement 1, pp. 45–50, 2012.
  20. J. I. Weitz, A. W. A. Lensing, M. H. Prins et al., “Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism,” The New England Journal of Medicine, vol. 376, no. 13, pp. 1211–1222, 2017.
  21. S. Barco, I. Schmidtmann, W. Ageno et al., “Early discharge and home treatment of patients with low-risk pulmonary embolism with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban: an international multicentre single-arm clinical trial,” European Heart Journal, vol. 41, no. 4, pp. 509–518, 2020.
  22. W. Frank Peacock, C. I. Coleman, D. B. Diercks et al., “Emergency department discharge of pulmonary embolus patients,” Academic Emergency Medicine, vol. 25, no. 9, pp. 995–1003, 2018.
  23. A. T. Cohen, M. Hamilton, S. A. Mitchell et al., “Comparison of the novel oral anticoagulants apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban in the initial and long-term treatment and prevention of venous thromboembolism: systematic review and network metaanalysis,” PLoS One, vol. 10, no. 12, article e0144856, 2015.
  24. J. Liu, J. Zhao, Y. Yan, and J. Su, “Effectiveness and safety of rivaroxaban for the prevention of thrombosis following total Cardiovascular Therapeutics 7 hip or knee replacement: a systematic review and meta-analysis,” Medicine (Baltimore), vol. 98, no. 9, article e14539, 2019.
  25. W. H. Geerts, G. F. Pineo, J. A. Heit et al., “Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy,” Chest, vol. 126, no. 3, pp. 338s– 400s, 2004.
  26. B. I. Eriksson, L. C. Borris, R. J. Friedman et al., “Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty,” The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 26, pp. 2765–2775, 2008.
  27. M. R. Lassen, W. Ageno, L. C. Borris et al., “Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty,” The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 26, pp. 2776– 2786, 2008.
  28. A. G. Turpie, M. R. Lassen, B. L. Davidson et al., “Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomized trial,” Lancet, vol. 373, no. 9676, pp. 1673–1680, 2009.
  29. A. K. Kakkar, B. Brenner, O. E. Dahl et al., “Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomized controlled trial,” Lancet, vol. 372, no. 9632, pp. 31–39,2008.
  30. P. D. Stein, F. Matta, and M. J. Hughes, “Home treatment of deep venous thrombosis according to comorbid conditions,” The American Journal of Medicine, vol. 129, no. 4, pp. 392– 397, 2016.
  31. Y. Falck-Ytter, C. W. Francis, N. A. Johanson et al., “Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines,” Chest, vol. 141, no. 2, pp. e278S–e325S, 2012.
  32. D. R. Anderson, M. Dunbar, J. Murnaghan et al., “Aspirin or rivaroxaban for VTE prophylaxis after hip or knee arthroplasty,” The New England Journal of Medicine, vol. 378, no. 8, pp. 699–707, 2018.
  33. A. T. Cohen, T. E. Spiro, H. R. Büller et al., “Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients,” The New England Journal of Medicine, vol. 368, no. 6, pp. 513–523, 2013.
  34. A. C. Spyropoulos, W. Ageno, G. W. Albers et al., “Rivaroxaban for thromboprophylaxis after hospitalization for medical illness,” The New England Journal of Medicine, vol. 379, no. 12, pp. 1118–1127, 2018.
  35. K. MacDougall and A. C. Spyropoulos, “New paradigms of extended thromboprophylaxis in medically ill patients,” Journal of Clinical Medicine, vol. 9, no. 4, p. 1002, 2020.
  36. I. E. Albertsen, T. B. Larsen, L. H. Rasmussen, T. F. Overvad, and G. Y. H. Lip, “Prevention of venous thromboembolism with new oral anticoagulants versus standard pharmacological treatment in acute medically ill patients: a systematic review and meta-analysis,” Drugs, vol. 72, no. 13, pp. 1755–1764, 2012.
  37. D. L. Bhatt, K. A. Eagle, E. M. Ohman et al., “Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis,” JAMA, vol. 304, no. 12, pp. 1350–1357, 2010.
  38. J. W. Eikelboom, S. J. Connolly, J. Bosch et al., “Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease,” The New England Journal of Medicine, vol. 377, no. 14, pp. 1319–1330, 2017.
  39. D. I. Tsilimigras, D. Moris, G. Karaolanis, S. K. Kakkos, K. Filis, and F. Sigala, “Rivaroxaban versus clopidogrel for peripheral artery disease: a clinico-economic approach of the COMPASS trial,” Current Pharmaceutical Design, vol. 24, no. 38, pp. 4516-4517, 2018.
  40. C. Xie, Y. Hang, J. Zhu et al., “Benefit and risk of adding rivaroxaban in patients with coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis,” Clinical Cardiology, 2020.
  41. R. Bauersachs, O. Wu, J. B. Briere et al., “Antithrombotic treatments in patients with chronic coronary artery disease or peripheral artery disease: a systematic review of randomized controlled trials,” Cardiovascular Therapeutics, vol. 2020, Article ID 3057168, 11 pages, 2020.
  42. P. A. Merlini, K. A. Bauer, L. Oltrona et al., “Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction,” Circulation, vol. 90, no. 1, pp. 61–68, 1994.
  43. J. L. Mega, E. Braunwald, S. Mohanavelu et al., “Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACSTIMI 46): a randomized, double-blind, phase II trial,” Lancet, vol. 374, no. 9683, pp. 29–38, 2009.
  44. J. L. Mega, E. Braunwald, S. D. Wiviott et al., “Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome,” The New England Journal of Medicine, vol. 366, no. 1, pp. 9–19, 2012.
  45. J. Oldgren, L. Wallentin, J. H. Alexander et al., “New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis,” European Heart Journal, vol. 34, no. 22,pp. 1670–1680, 2013.
  46. A. M. Young, A. Marshall, J. Thirlwall et al., “Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D),” Journal of Clinical Oncology, vol. 36, no. 20, pp. 2017–2023, 2018.
  47. M. C. Vedovati, F. Germini, G. Agnelli, and C. Becattini, “Direct oral anticoagulants in patients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysis,” Chest, vol. 147, no. 2, pp. 475–483, 2015.
  48. R. A. Nishimura, C. M. Otto, R. O. Bonow et al., “2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines,” Circulation, vol. 129, no. 23, pp. 2440–2492, 2014.
  49. G. D. Dangas, J. G. P. Tijssen, J. Wöhrle et al., “A controlled trial of rivaroxaban after transcatheter aortic-valve replacement,” The New England Journal of Medicine, vol. 382, no. 2, pp. 120–129, 2020.
  50. A. R. Durães, Y. de Souza Lima Bitar, J. A. L. Filho et al., “Rivaroxaban versus warfarin in patients with mechanical heart valve: rationale and design of the RIWA study,” Drugs in R&D, vol. 18, no. 4, pp. 303–308, 2018.
  51. F. Zannad, W. G. Stough, V. Regnault et al., “Is thrombosis a contributor to heart failure pathophysiology? Possible mechanisms, therapeutic opportunities, and clinical investigation challenges,” International Journal of Cardiology, vol. 167, no. 5, pp. 1772–1782, 2013.
  52. F. Zannad, S. D. Anker, W. M. Byra et al., “Rivaroxaban in patients with heart failure, sinus rhythm, and coronary disease,” The New England Journal of Medicine, vol. 379, no. 14, pp. 1332–1342, 2018.
  53. E. M. Sulaica, T. E. Macaulay, R. R. Helbing, M. Abo-Aly, A. AbdelLatif, and M. A. Wanat, “A comparison of anticoagulation, antiplatelet, and placebo treatment for patients with heart failure reduced ejection fraction in sinus rhythm: a systematic review and meta-analysis,” Heart Failure Reviews, vol. 25, no. 2, pp. 207–216, 2020.
  54. A. M. Fleddermann, C. H. Hayes, A. Magalski, and M. L. Main, “Efficacy of direct acting oral anticoagulants in treatment of left ventricular thrombus,” The American Journal of Cardiology, vol. 124, no. 3, pp. 367–372, 2019.
  55. A. A. Robinson, C. R. Trankle, G. Eubanks et al., “Off-label use of direct oral anticoagulants compared with warfarin for left ventricular thrombi,” JAMA Cardiology, vol. 5, no. 6, pp. 685–692, 2020.
  56. L. I. Bösche, F. Afshari, D. Schöne, A. Ewers, A. Mügge, and M. Gotzmann, “Initial experience with novel oral anticoagulants during the first 45 days after left atrial appendage closure with the watchman device,” Clinical Cardiology, vol. 38, no. 12, pp. 720–724, 2015.
  57. H. Cohen, M. Efthymiou, and D. A. Isenberg, “Use of direct oral anticoagulants in antiphospholipid syndrome,” Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 16, no. 6, pp. 1028–1039, 2018.
  58. J. Ordi-Ros, L. Sáez-Comet, M. Pérez-Conesa et al., “Rivaroxaban versus vitamin K antagonist in antiphospholipid syndrome: a randomized noninferiority trial,” Annals of Internal Medicine, vol. 171, no. 10, pp. 685–694, 2019.
  59. S. D. Pokorney, E. Black-Maier, A. S. Hellkamp et al., “Oral anticoagulation and cardiovascular outcomes in patients with atrial fibrillation and end-stage renal disease,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 75, no. 11, pp. 1299–1308, 2020.
  60. J. Feldberg, P. Patel, A. Farrell et al., “A systematic review of direct oral anticoagulant use in chronic kidney disease and dialysis patients with atrial fibrillation,” Nephrology, Dialysis, Transplantation, vol. 34, no. 2, pp. 265–277, 2019.
  61. J. Graff and S. Harder, “Anticoagulant therapy with the oral direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban and edoxaban and the thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with hepatic impairment,” Clinical Pharmacokinetics, vol. 52, no. 4, pp. 243–254, 2013.
  62. K. Martin, J. Beyer-Westendorf, B. L. Davidson, M. V. Huisman, P. M. Sandset, and S. Moll, “Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH,” Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 14, no. 6, pp. 1308–1313, 2016.
  63. M. Heisen, M. J. Treur, H. E. Heemstra, E. B. W. Giesen, and M. J. Postma, “Cost-effectiveness analysis of rivaroxaban for treatment and secondary prevention of venous thromboembolism in the Netherlands,” Journal of Medical Economics, vol. 20, no. 8, pp. 813–824, 2017.
  64. M. S. Marcolino, C. A. Polanczyk, A. C. C. Bovendorp et al., “Economic evaluation of the new oral anticoagulants for the prevention of thromboembolic events: a cost-minimization analysis,” São Paulo Medical Journal, vol. 134, no. 4, pp. 322–329, 2016.
  65. M. S. Jacobs, L. A. de Jong, M. J. Postma, R. G. Tieleman, and M. van Hulst, “Health economic evaluation of rivaroxaban in elective cardioversion of atrial fibrillation,” The European Journal of Health Economics, vol. 19, no. 7, pp. 957–965, 2018.
  66. G. Gourzoulidis, G. Kourlaba, J. Kakisis et al., “Cost-effectiveness analysis of rivaroxaban for treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in Greece,” Clinical Drug Investigation, vol. 37, no. 9, pp. 833–844, 2017.
  67. K. P. Fung, K. H. Chan, V. Ng, P. T. Tsui, and J. H. S. You, “Health economic analysis of rivaroxaban and warfarin for venous thromboembolism management in Chinese patients,” Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 33, no. 3, pp. 331–337, 2019.
  68. J. Salcedo, J. W. Hay, and J. Lam, “Cost-effectiveness of rivaroxaban versus warfarin for treatment of nonvalvular atrial fibrillation in patients with worsening renal function, ”International Journal of Cardiology, vol. 282, pp. 53–58, 2019.
  69. A. Li, P. M. Manohar, D. A. Garcia, G. H. Lyman, and L. M. Steuten, “Cost effectiveness analysis of direct oral anticoagulant (DOAC) versus dalteparin for the treatment of cancer associated thrombosis (CAT) in the United States,” Thrombosis Research, vol. 180, pp. 37–42, 2019.
  70. Z. Ademi, E. Zomer, A. Tonkin, and D. Liew, “Cost-effectiveness of rivaroxaban and aspirin compared to aspirin alone in patients with stable cardiovascular disease: an Australian perspective,” International Journal of Cardiology, vol. 270, pp. 54–59, 2018.
  71. A. Duran, N. Sengupta, A. Diamantopoulos, F. Forster, L. Kwong, and M. Lees, “Cost effectiveness of rivaroxaban versus enoxaparin for prevention of post-surgical venous thromboembolism from a U.S. payer’s perspective,” PharmacoEconomics, vol. 30, no. 2, pp.87–101, 2012.
  72. E. S. Eerenberg, S. Middeldorp, M. Levi, A. W. Lensing, and H. R. Büller, “Clinical impact and course of major bleeding with rivaroxaban and vitamin K antagonists,” Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 13, no. 9, pp. 1590–1596, 2015.
  73. C. S. Miller, A. Dorreen, M. Martel, T. Huynh, and A. N. Barkun, “Risk of gastrointestinal bleeding in patients taking nonvitamin K antagonist oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis,” Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 15, no. 11, pp.1674–1683.e3, 2017.
  74. J. Hagii, H. Tomita, N. Metoki et al., “Characteristics of intracerebral hemorrhage during rivaroxaban treatment: comparison with those during warfarin,” Stroke, vol. 45, no. 9, pp. 2805–2807, 2014.
  75. M. Turner and D. Solarz, “Left atrial thrombus formation after brief interruption of rivaroxaban,” The American Journal of Emergency Medicine, vol. 34, no. 1, p. 116.e3-4, 2016.
  76. W. Gogarten, K. Hoffmann, and H. Van Aken, “Recommendations for the administration of conventional and new antithrombotic agents from the perspective of anesthesiology,” Unfallchirurg, vol. 113, no. 11, pp. 908–914, 2010.
  77. W. Mueck, D. Kubitza, and M. Becka, “Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects,” British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 76, no. 3, pp. 455–466, 2013.
  78. E. C. Christopoulou, T. D. Filippatos, and M. S. Elisaf, “Nonhemorrhage-related adverse effects of rivaroxaban,” Archives of Medical Science – Atherosclerotic Diseases, vol. 2, pp. e108–e112, 2017.
  79. S. J. Connolly, M. Crowther, J. W. Eikelboom et al., “Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors,” The New England Journal of Medicine, vol. 380, no. 14, pp. 1326–1335, 2019.
  80. A. Cuker, A. Burnett, D. Triller et al., “Reversal of direct oral anticoagulants: guidance from the anticoagulation forum,” American Journal of Hematology, vol. 94, no. 6, pp. 697–709, 2019.
Ετικέτες

Άφησε σχόλιο

Κάνε κλίκ εδώ για να αφήσεις σχόλιο