Καρδιακή Ανεπάρκεια: Εν Δυνάμει Επιβλαβή Φάρμακα Που Πρέπει Να Αποφεύγονται

Γεώργιος Ν. Καραχάλιος

Heart Failure: Potentially Harmful Drugs to Avoid

Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) είναι μια από τις σημαντικές διαγνώσεις μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥65 ετών. Οι ασθενείς με ΚΑ συχνά έχουν σημαντικό φόρτο φαρμάκων συνιστάμενο στην λήψη πολλαπλών φαρμάκων και σε σύμπλοκα δοσολογικά σχήματα. Κατά μέσο όρο οι ασθενείς με ΚΑ λαμβάνουν 6,8 συνταγογραφούμενα φάρμακα ημερησίως, κατανεμημένα σε 10,1 δόσεις ημερησίως. Οι λόγοι της πολυφαρμακείας μεταξύ των ασθενών με ΚΑ μπορεί να είναι μικτοί και πολυπαραγοντικοί. Ορισμένοι αυτών των λόγων μπορεί να σχετίζονται με τις οδηγίες για τη φαρμακευτική θεραπεία της ΚΑ και άλλων συνυπαρχουσών νόσων, όπως επίσης, με την αυξημένη έκταση της συνοσηρότητας στον ηλικιωμένο πληθυσμό που μπορεί να χρειάζεται αριθμό ειδικών οδηγιών¹.

Με βάση τις ενδείξεις, που προέκυψαν από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, διάφορα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν ή παροξύνουν την ΚΑ μέσω διαφόρων μηχανισμών: πρόκληση άμεσης τοξικής βλάβης του μυοκαρδίου, αρνητική ινότροπο, λυσιτροπικές ή χροντοτροπικές επιδράσεις, παρόξυνση της υπερτάσεως, μεταφορά υψηλού φορτίου νατρίου ή φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων που περιορίζουν τις ενεργητικές επιδράσεις των ΚΑ φαρμάκων. Για την αποφυγή αυτών των δυσμενών επιδράσεων θεωρείται απαραίτητη η γνώση των φαρμάκων που προκαλούν ή παροξύνουν ΚΑ όταν συνταγογραφούνται σε ασθενείς με ή χωρίς καρδιακή νόσο ή καρδιακούς παράγοντες κινδύνου.

Καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρείται ως επιπλοκή διαφόρων φαρμάκων. Ασθενείς με διαπιστωμένους παράγοντες κινδύνου, όπως είναι προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου, υπέρταση και προκεχωρημένη ηλικία είναι υψηλού κινδύνου. Άλλοι παράγοντες κινδύνου σχετίζονται με οποιαδήποτε υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.

Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (NSAIDs): Τα NSAIDs χορηγούνται συχνά ως αναλγητικά και δύναται να προμηθεύονται χωρίς συνταγή. Τα NSAIDs μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση νατρίου και ύδατος, περιφερική αγγειοσυστολή, ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας και καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μια μεγάλη, παρατηρητική κοχόρτη μελέτη 107.902 ενηλίκων ατόμων με διάγνωση εξόδου ΚΑ, ο Gislasm και συνεργάτες⁵ βρήκαν σημαντική αύξηση του κινδύνου νοσηλείας σχετιζόμενη με την δόση για ΚΑ, έμφραγμα του μυοκαρδίου και όλων των αιτιών θνητότητας για τους ασθενείς που ελάμβαναν ροφεκοξίμπη, σελεκοξίμπη, ιμπουπροφένη, δικλοφενάκη και ναπροξένη. Με βάση αυτά τα δεδομένα συνίσταται η αποφυγή της χρήσεως. Προ της χορηγήσεως πρέπει να εξετάζεται ο καρδιακό κίνδυνος και οι συνυπάρχουσες νόσοι και να ζυγίζονται κατά πόσον τα οφέλη είναι περισσότερα των πιθανών βλαβών.

Ως εναλλακτικά αναλγητικά δύνανται να εκλεγούν η παρακεταμόλη για μέτριο άλγος ή παρακεταμόλη συν κωδεΐνη για σοβαρότερο άλγος.

Αποκλειστές Ασβεστίου: Οι αποκλειστές του ασβεστίου (νιφεδιπίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη) έχουν αμφότερες αρνητικές ινότροπες και αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις δια του αποκλεισμού της εισροής των ιόντων ασβεστίου στα λεία μυϊκά κύτταρα της καρδίας και των αγγείων με αποτέλεσμα την ελάττωση των αρτηριακών αντιστάσεων και των αναγκών σε οξυγόνο. Η αρνητική ινότροπος δράση μπορεί να καταστείλει περαιτέρω την καρδιακή λειτουργία. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος με την βεραπαμίλη και ο κίνδυνος με την διλτιάζεμη σχετίζεται με τη βαρύτητα τις βασικής τιμής της ΚΑ. Αυτά τα φάρμακα αντενδείκνονται στη συστολική ΚΑ, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθούν στην ΚΑ με διατηρούμενο κλάσμα εξωθήσεως όπου η χαμηλή καρδιακή συχνότητα μπορεί να αυξήσει τον χρόνο πληρώσεως⁶.

Αντιαρρυθμικά Φάρμακα: Η φλεκαϊνίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο των κοιλιακών αρρυθμιών στην περίπτωση διαταραχής της αριστεράς καρδιακής λειτουργίας και μπορεί να επιδεινώσει την ΚΑ και ως τούτου, πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ή ανατομική καρδιακή νόσο⁷.

Η δισοπυραμίδη έχει αρνητική ινότροπο με μεγάλες μυοκαρδιακές κατασταλτικές επιδράσεις σε ασθενείς με ΚΑ. Σε μια μελέτη 1.000 ασθενών θεραπευομένων με δισοπυραμίδη από το στόμα για κοιλιακές αρρυθμίες, 16 (12 με προηγούμενο ιστορικό ΚΑ) ανέπτυξαν ΚΑ εντός των πρώτων 48 ωρών της θεραπείας. Όθεν, η δισοπυραμίδη μπορεί να προκαλέσει και παροξύνει την ΚΑ⁸.

Η συταλόλη μπορεί να καταστείλει την συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και παροξύνει την ΚΑ σε ορισμένους ασθενείς και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας. Ο κίνδυνος επιδείνωσης της ΚΑ αυξάνεται όσον είναι αυξημένη η σοβαρότητα της αρχικής τιμής της ΚΑ.

Η δρονεδαρόνη αναστέλλει τους διαύλους ασβεστίου, νατρίου και καλίου και είναι α- και β-αδρενεργικός αποκλειστής. Η δρονεδαρόνη έχει βρεθεί ότι συνοδεύεται με αυξημένη θνητότητα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια NYHA τάξεως IV και NYHA τάξεως ΙΙ-ΙΙΙ με πρόσφατη νοσοκομειακή νοσηλεία για ΚΑ. Όθεν, η δρονεδαρόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με συμπτωματική ΚΑ με πρόσφατη ανεπαρκή αντιρρόπηση που χρειάζεται νοσηλεία ή στην NYHA τάξεως IV KA, στους οποίους ασθενείς η θνητότητα είναι εις διπλούν¹⁰.

Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά: Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν παράταση του QT διαστήματος και πρόκληση αρρυθμιών όπως επίσης υπόταση από τις επιδράσεις του α-αποκλεισμού. Πάντως, ο κίνδυνος ΚΑ είναι περιορισμένος¹⁰.

Αντιπαρκινσονικά Φάρμακα: Με βάση τα αποτελέσματα δυο μεγάλων επιδημιολογικών μελετών δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του κινδύνου στη νέα εμφάνιση ΚΑ με είτε περγολίδη ή βρωμοκρυπτίνη αλλά όπως με την πραμιπεξόλη, ειδικότερα εντός των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας και σε ασθενείς ηλικίας ≥80 ετών. Η περαιτέρω ανάλυση ότι η συχνότητα

τις διαγνωσθείσης ΚΑ ήταν πλέον συχνή αν και όχι σημαντική σε ασθενείς που έλαβαν πραμιπεξόλη συγκριτικά με placebo και όθεν συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγησή της^12,13.

Αντιδιαβητικά Φάρμακα: Η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με σταθερά ΚΑ εάν η νεφρική τους λειτουργία είναι φυσιολογική. Θα πρέπει όμως να αποφεύγεται σε ασταθείς ή νοσηλευομένους ασθενείς με ΚΑ.

Οι θειαζολιδινεδιόνες (ροσιγλιταζόνη, πιογλιταζόνη) μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση νατρίου και ΚΑ λόγω αυξημένης νεφρικής επαναπορρόφησης νατρίου. Όθεν, αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με συμπτωματική ΚΑ⁴. Η πιογλιταζόνη αντενδείκνυται σε ΚΑ της NYHA τάξεως ΙΙ-ΙV.

Οι αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (σαταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, αλογλιπτίνη και λιναγλιπτίνη) είναι μια νέα κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων και δρουν αναστέλλοντας την διάσπαση των ικρετινών ορμονών στον οργανισμό και διεγείρουν το πάγκρεας να παράγει μεγαλύτερη ποσότητα ινσουλίνης όταν το επίπεδο γλυκόζης στο αίμα είναι αυξημένο. Η μετα-ανάλυση όλων των τυχαιοποιημένων μελετών με την βιλαγλιπτίνη, σταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, αλογλιπτίνη, λιναγλιπτίνη και δουτογλιπτίνη βρήκε ότι υπήρξε αυξημένος κίνδυνος συνολικά οξείας ΚΑ σε αυτούς τους ασθενείς¹⁴. Πάντως, στην EXAMINE μελέτη που περιλάμβανε 5380 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και πρόσφατο οξύ στεφανιαίο επεισόδιο δεν διαπιστώθηκε αύξηση της συχνότητας εισαγωγής στο νοσοκομείο σε ασθενείς με αλογλιπτίνη έναντι placebo για ΚΑ¹⁵.

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα: Περιπτώσεις ΚΑ έχουν αναφερθεί με τη χρήση της ιντρακοναζόλης, ο δε μηχανισμός προκλήσεως είναι άγνωστος⁴. Με βάση αυτά τα δεδομένα, το FDA συνιστά την αποφυγή της ιντρακοναζόλης σε ασθενείς με κοιλιακή δυσλειτουργία ή με ιστορικό ΚΑ για ονυχομυκητίαση και η χρήση της ιντρακοναζόλης εξετάζεται μόνο σε μυκητιασικές λοιμώξεις επικίνδυνες για την ζωή¹⁶.

Με τη χρήση αμφοτερικίνης Β και λιποσωματικής αμφοτερικίνης Β έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νέο-εμφανισθείσης διατατικής μυοκαρδιοπαθείας με επακόλουθο ΚΑ. Σε όλες τις περιπτώσει τα συμπτώματα και ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα της ΚΑ ομαλοποιήθηκαν με την διακοπή της θεραπείας εντός 10 ημερών έως 6 μηνών από της διακοπής του φαρμάκου¹⁷.

Ογκολογικά Φάρμακα: Ο κίνδυνος καρδιακών επιπλοκών συνδυαζόμενος με χημειοθεραπεία του καρκίνου μπορεί να είναι μεγάλος, ιδιαιτέρως εάν υπάρχει ακτινοθεραπεία του θωρακικού τοιχώματος. Οι ανθρακυκλίνες (ντοξορουμπισίνη, νταουνορουμπισίνη, επιρουμπισίνη, ινταρουμπισίνη, μιτοξανθρόνη) προκαλούν σημαντική καρδιοτοξικότητα. Ο κίνδυνος αναπτύξεως ΚΑ από τις ανθρακυκλίνες αυξάνεται με την αυξημένη σωρευτική δόση και μπορεί να παρατηρηθεί >20 έτη μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας¹⁸. Με την συνιστώμενη μεγίστη δόση της ντοξορουμπισίνης (55mg/m²) KA παρατηρείται στο 7% των ασθενών και αυξάνεται ταχέως άνωθεν της μεγίστης δόσης, αν και ΚΑ μπορεί επίσης να παρατηρηθεί με μικρότερες δόσεις. Άλλοι διαπιστωμένοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν το γυναικείο φύλο, νεαρά ηλικία (<4 έτη), μεγάλη ηλικία (>66 έτη), προϋπάρχουσες καρδιαγγειακές διαταραχές και βραχύτερο διάστημα εγχύσεως του φαρμάκου¹⁹. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται δια βίου.

Η κυκλοφωσφαμίδη έχει βρεθεί ότι προκαλεί ΚΑ. Οξεία ΚΑ έχει αναφερθεί στο 17-28% των ασθενών που έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη για θεραπεία επαγωγής (π.χ. σε υψηλές δόσεις χρησιμοποιούμενες σε σχήματα μεταμοσχεύσεων) με περαιτέρω ένδειξη υποκλινικής ελαττώσεως της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας πλέον του 50% των περιπτώσεων⁴. Η εμφάνιση της ΚΑ ως οξεία μορφή παρατηρείται εντός 1 έως 10 ημέρες της θεραπείας και συνήθως υποχωρεί σε διάστημα μεγαλύτερο των 3 έως 4 εβδομάδων. Θανατηφόρες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί⁴.

ΚΑ ανεπάρκεια έχει αναφερθεί με την ιφωσφαμίδη και μυτομυσίνη C⁴.

Αναστολείς του Παράγοντα Νεκρώσεως του Όγκου: Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ανοσολογικών-φλεγμονωδών νόσων. Αυτά τα φάρμακα αρχικά δοκιμάστηκαν στη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας αλλά στην πραγματικότητα επιδείνωσαν την καρδιακή ανεπάρκεια και επίσης προκάλεσαν ΚΑ σε ασθενείς χωρίς προδιαθετικούς παράγοντες. Τα συμπτώματα είναι κατά κανόνα αναστρέψιμα όταν διακοπεί η θεραπεία αλλά έχει παρατηρηθεί θάνατος²⁰.

Μονοκλωνικά Αντισώματα: Η εφαρμογή των μονοκλωνικών αντισωμάτων στην ιατρική πράξη γίνεται καθημερινώς μεγαλύτερη. Καρδιακή δυσλειτουργία έως καρδιακή ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε αρκετές περιπτώσεις με τη χρήση των μονοκλωνικών αντισωμάτων (τραστουζουμάμπη, περτουζουμάμπη, λαπατινίμπη, σουνιτινίμπη, σοραφενίδη)⁴.

Οφθαλμολογικοί Παράγοντες: Σε διάφορες σειρές η τοπική εφαρμογή των β-αποκλειστών, κυρίως τιμολόλης, έχει δείξει την εμφάνιση κλινικά σημαντικών περιπτώσεων ασθενών με ΚΑ, συμπεριλαμβανόμενων αρρυθμιών, όπως βραδυκαρδία, ισχαιμία του μυοκαρδίου, υπόταση ή πνευμονικό οίδημα²¹. Σε 2 ασθενείς με ΚΑ η τοπική χορήγηση τιμολόλης προκάλεσε τον παροξυσμό των συμπτωμάτων της ΚΑ, η δε διακοπή ή ελάττωση της δόσης προκάλεσε την υποχώρηση των ανεπιθύμητων καρδιακών επιδράσεων²¹.

Κορτικοστεροειδή: Τα κορτικοστεροειδή μπορεί να επιδεινώσουν την ΚΑ λόγω κατακράτησης νατρίου και ύδατος (αλατοκορτικοειδής επίδραση). Οι υψηλές δόσεις των κορτικοστεροειδών μπορεί να προκαλέσουν αρρυθμίες. Προ της θεραπείας με κορτικοστεροειδή σε ασθενείς με ΚΑ θα πρέπει να εξετάζονται τα ακόλουθα: Ύπαρξη καρδιακού κινδύνου και συνυπαρχουσών νόσων, εναλλακτική θεραπεία και εναλλακτική οδός χορηγήσεως / ενδοαρθρική ένεση έναντι συστηματικών κορτικοστεροειδών για την οστεοαρθρίτιδα και ουρική αρθρίτιδα ή από του στόματος κορτικοστεροειδή για βραχείες περιόδους²².

Κλοζαπίνη: Μπορεί να προκαλέσει μυοκαρδιοπάθεια και μυοκαρδίτιδα²².

Συμπέρασμα

Οι ασθενείς με ΚΑ είναι γνωστόν ότι και λόγω των συνυπαρχόντων νόσων λαμβάνουν συχνά σημαντικό αριθμό φαρμάκων. Θα πρέπει προ της χορηγήσεως κάποιου φαρμάκου να γίνεται εκτίμηση των πιθανών κινδύνων και ωφελειών εκάστου φαρμάκου. Είναι δε λογικό να διακόπτεται οποιοδήποτε φάρμακο που δεν έχει ένδειξη ή αντενδείκνυται. Είναι δε λογικό να εξετάζεται η αποφυγή χορήγησης νέων φαρμάκων για τη θεραπεία ανεπιθύμητων επιδράσεων των άλλων φαρμάκων, η δε χρήση τους να γίνεται μόνον όταν είναι απολύτως απαραίτητο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Sturm HB, Haaijer-Ruskamp FW, Veeger NJ, et al. The relevance of comorbidities for heart failure treatment in primary care: a European survey. Eur J Fail 2006; 8: 31-37.
2. Wong CV, Chandhry SI, Pesa M, Krumholz HM. Trends in comorbidity disability, an polypharmacy in heart failure. An J Med 2011; 124: 136-143.
3. Rich MW. Pharmacotherapy of heart failure in the elderly: adverse events: Heart Fail Rev 2012; 17: 589-595.
4. Page RL, O’ Bryant CL, Cheng D, et al Drugs that cause of exacerbate heart failure. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2016; 134: e32-e69.
5. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, et al Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use o nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009; 169: 14-149.
6. Heidenreich PA, Albert NM, Allen LA, et al Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail 2013; 6: 606-619.
7. Podrid PJ, Schoeneberger A, Lown B. Congestive heart failure caused by oral disopyramide. N Engl J Med 1980; 302: 614-617.
8. Josephson MA, Ikeda N, Singh BN Effects of flecainide on ventricular function: clinical and experimental correlation. Am J Cardiol 1988; 53: 95B-100B.
9. Pratt CM, Camm AJ, Copper W, et al Mortality in the Survival with Oral D-sotalol (SWORD) trial: why did patients die? AM J Cardiol 1998; 81: 869-876.
10. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al Dronedarone in patients with congestive heart failure: insights from ATENA. Eur Heart J 2010; 31: 1117-1121.
11. Hamer M, Battx GD, Seldenrijk A, Kivimaki A. Antidepressant medication use and future risk of cardiovascular disease: the Scottish Health Survey. Eur Heart J 2011; 32: 437-442.
12. Renoux C, Dell’aniello S, Brophy JM, Suissa J Dopamine agonist use and the risk of heart failure. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 1: 34-41.
13. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: ongoing safety review of Parkinson’ s drug Mirapex (pramipexole) and possible risk of heart failure. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm319779.htm September 19, 2012.
14. Monami M, Dicembrini J, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24: 689-697.
15. Delea TE, Edelsberg JS, Hagiwara M, et al Use of thiazolidinediones and risk of heart failure in people with types diabetes: a retrospective cohort study. Diabetes Care 2003; 26: 2985-2989.
16. Fung SL, Chan CH, Yew WW. Cardiovascular adverse effects during itraconazole therapy. Enr Respir J 2008; 32: 240.
17. Moyssakis I, Vassilakopoulos TP, Sipsas NV et al Reversible dilated cardiomyopathy associated with amphotericin B treatment. Int J Antimicrob Agents 2005; 25: 444-447.
18. Minotti G, Meuna P, Salvatorelli E, et al Anthracyclines: molecular advances and pharmacologin developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56: 185-229.
19. Barry E, Alvarez JA, Scully RE, et al Anthracycline-induced cardiotoxicity; course, pathophysiology, prevention and management. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 1039-1058.
20. Setoguchi S, Schneeweiss S, Avorn J, et al Tumour necrosis factor-alpha antagonist use and heart failure in elderly patients with rheumatoid arthritis. Am Heart J 2008; 156: 336-341.
21. Munroe WP, Rindone JP, Kershner RM. Systemic side effects associated with the ophthalmic administration of timolol. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 85-89.
22. Maxwell CB, Jenkins AT. Drug-induced heart failure. Am J Health-Syst Pharm 2011; 68: 1791-1804.